DNA-Ligase IV
Synonyme: DNA-Ligase 4, LIG4
Englisch: DNA ligase 4
Definition
DNA-Ligase IV ist eine ATP-abhängige Ligase in Eukaryoten. Sie verbindet die DNA-Stränge als letzten Schritt der nicht-homologen Endverknüpfung (NHEJ) und V(D)J-Rekombination.
Genetik
Die DNA-Ligase IV wird beim Menschen durch das Gen LIG4 codiert. Dieses befindet sich auf Chromosom 13 an Genlokus q33.3 und besteht aus 6 Exons.
Eigenschaften
Die DNA-Ligase IV verknüpft die Stränge am Ende der nicht-homologen Endverknüpfung. Dazu bindet es das Protein XRCC4, das beide Enden gebunden hat. In Abwesenheit von XRCC4 ist die Ligase nicht stabil. Die katalytische Domäne der Ligase befindet sich am N-Terminus. Der C-Terminus enthält eine BRCT-Domäne. Die eigentliche Reaktion ist identisch zu anderen Ligasen. Die Ligase überträgt transient eine Adenosinmonophosphatgruppe (AMP) auf das 5'-Ende der DNA, das mit dem 3'-Ende verbunden wird, wodurch AMP wieder abgespalten wird.[1]
Eine Besonderheit im Vergleich zu den anderen eukaryotischen Ligasen ist, dass die DNA-Ligase IV auch DNA-Enden verknüpfen kann, die kleine Lücken oder Mismatches enthalten und nicht komplementär zueinander sind.
Klinik
Mutationen im LIG4-Gen kann zum LIG4-Syndrom (auch DNA-Ligase IV-Mangel) führen. Das Syndrom ist extrem selten. Bisher wurden weltweit nur 28 Fälle beschrieben. Die Mutation ist hypomorph, das Enzym besitzt also noch Restaktivität. Eine komplette Abwesenheit ist bereits im Embryo letal. Folgende Symptome treten bei der hypomorphen Mutation auf:[2]
Quellen
- ↑ Ellenberger, T. & Tomkinson, A. E. Eukaryotic DNA ligases: structural and functional insights. Annu Rev Biochem 77, 2008; 313-338, doi:10.1146/annurev.biochem.77.061306.123941
- ↑ Altmann, T. & Gennery, A. R. DNA ligase IV syndrome; a review. Orphanet J Rare Dis 11, 137, doi:10.1186/s13023-016-0520-1 (2016).