CtBP-Interacting Protein
Synonym: C-terminal binding protein 1 interacting protein
Definition
Das CtBP-Interacting Protein, kurz CtIP, ist eine Endonuklease, die eine wichtige Rolle bei der Erzeugung von einzelsträngigen Überhängen an Doppelstrangbrüchen spielt. Sie ermöglicht die Reparatur mittels homologer Rekombination, Microhomology-mediated end joining (MMEJ) oder Single-Strand Annealing (SSA).
Genetik
CtIP wird durch das Gen RBBP8 codiert. Es befindet sich beim Menschen auf Chromosom 18 an Genlokus q11.2. Es besteht aus 24 Exons.
Struktur
CtIP besitzt eine N-terminale Multimerisationsdomäne. Es folgt darauf die Nukleasendomäne. Am C-Terminus befindet sich eine Region, die mit dem MRN-Komplex interagieren kann.
Funktion in der DNA-Reparatur
CtIP ist ein wichtiger Cofaktor des MRN-Komplexes. CtIP bindet mit seiner C-terminalen Domäne an die NBS1-Untereinheit. Durch diese Bindung wird die Endonukleasenfunktion des MRN-Komplex stimuliert, wodurch die DNA-Stränge beschnitten werden können. Der exakte Mechanismus dieser Interaktion verbleibt jedoch unklar.[1]
Die eigene Endonukleasendomäne von CtIP hat beim Beschnitt der Enden wahrscheinlich keine Funktion. Wird diese durch Mutationen deaktiviert, ist die homologe Rekombination nicht beeinträchtigt. Bei komplexeren Beschädigungen durch DNA-Quervernetzung ist diese jedoch erforderlich.[2]
Regulation
Die Funktion von CtIP wird durch Cyclin-abhängige Kinasen reguliert. Beispielsweie müssen erst fünf Aminosäurenreste phosphoryliert werden, bevor eine Bindung an den MRN-Komplex möglich ist.[3]
DNA-Stränge können nur in der S-Phase bis G2-Phase beschnitten werden, da dies in der G1-Phase der Zelle durch Bindung des Ku70/Ku80-Komplex verhindert wird. Der Doppelstrangbruch wird hier durch nicht-homologe Endverknüpfung (NHEJ) repariert.
Biologische Bedeutung
Mausexperimente haben die Bedeutung von CtIP für die genomische Stabilität gezeigt. Eine CtIP- Haploinsuffizienz bei Mäusen führt zu genomischer Instabilität und zahlreichen Tumoren. Mäuse mit einem kompletten Knockout sind nicht Lebensfähig. CtIP wird daher auch als Tumorsuppressor charakterisiert.
Quellen
- ↑ Makharashvili, N. & Paull, T. T. CtIP: A DNA damage response protein at the intersection of DNA metabolism. DNA Repair (Amst) 32, 75-81, doi:10.1016/j.dnarep.2015.04.016 (2015).
- ↑ Bahmed K, Seth A, Nitiss KC, Nitiss JL. End-processing during non-homologous end-joining: a role for exonuclease 1. Nucleic Acids Research. 2011;39(3):970-978. doi:10.1093/nar/gkq886.
- ↑ Makharashvili, Nodar et al. Catalytic and Non-Catalytic Roles of the CtIP Endonuclease in Double-Strand Break End Resection. Molecular cell 54.6 (2014): 1022–1033. PMC. Web. 27 Feb. 2018.