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Microhomology-mediated end joining

Synonym: Microhomology-mediated repair

1 Definition

Microhomology-mediated end joining, kurz MMEJ, bezeichnet einen DNA-Reparaturmechanismus für Doppelstrangbrüche. Im Gegensatz zur nicht-homologen Endverknüpfung (NHEJ) verwendet MMEJ kurze homologe Sequenzen als Ausgangspunkt der Strangreparatur.

2 Mechanismus

  1. Doppelstrangbruch der DNA
  2. Der heterotrimere MRN-Komplex bindet an die Bruchstellen. Zusammen mit der Exonuklease EXO1 werden die Stränge bis zur Freilegung von kurzen homologen Sequenzen (5-25 bp) zurückgeschnitten. Dabei werden bestimmte Mikrohomologien bevorzugt, welche sich auch weit vom ursprünglichen Bruch entfernt befinden können.
  3. Nach dem Annealing der homologen Sequenzen müssen noch die überstehenden Einzelstränge ("flaps") entfernt werden, bevor die Bruchstücke ligiert werden können. Dies geschieht durch die Nukleasenfunktion des ERCC1-XPF-Komplexes.
  4. Die verbleibende Lücke wird durch Ligase I und Ligase IV geschlossen.[1]

Ablauf des Microhomology-mediated end joinings (MMEJ)

3 Fehleranfälligkeit

Da der MMEJ-Mechanismus alle Sequenzen zwischen Bruchstelle und Mikrohomologie entfernt, können hier sehr große Deletionen auftreten. Die Präsenz von Transläsions-Polymerasen und der Nachweis von zusätzlichen Nukleotiden im Bereich der Bruchstelle zeigt, dass teilweise auch Insertionen stattfinden können. Daher ist der MMEJ auch der fehleranfälligste Reparaturmechanismus von Doppelstrangbrüchen. Gelegentlich wird er daher auch als Back-Up Prozess charakterisiert.[2]

4 Abgrenzung zu c-NHEJ und alt-NHEJ

Es ist noch nicht abschließend geklärt, ob es sich beim MMEJ um einen eigenständigen Prozess, oder nur um eine Variante des kanonischen NHEJ (c-NHEJ) handelt. Dementsprechend wurden alle Reparaturprozesse, die ohne die Beteiligung von Kernproteinen des c-NHEJ stattfinden können (Ku70/Ku80, DNA-PKcs) auch als alternative-non-homologous end joining zusammengefasst (alt-NHEJ).

Gelegentlich werden alt-NHEJ und MMEJ synonym verwendet. Dies ist jedoch nicht korrekt, da sich manche Prozesse des alt-NHEJ deutlich vom MMEJ unterscheiden lassen und nicht alle alt-NHEJ Mikrohomologien benötigen.[3]

5 Quellen

  1. McVey, Mitch, and Sang Eun Lee. “MMEJ Repair of Double-Strand Breaks (director’s Cut): Deleted Sequences and Alternative Endings.” Trends in genetics : TIG 24.11 (2008): 529–538. PMC. Web. 19 Jan. 2018.
  2. Sinha, Supriya et al. “Risky Business: Microhomology-Mediated End Joining.” Mutation research 788 (2016): 17–24. PMC. Web. 19 Jan. 2018.
  3. Chiruvella, Kishore K., Zhuobin Liang, and Thomas E. Wilson. “Repair of Double-Strand Breaks by End Joining.” Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5.5 (2013): a012757. PMC. Web. 19 Jan. 2018.

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