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CtBP-Interacting Protein

Synonym: C-terminal binding protein 1 interacting protein

1 Definition

Das CtBP-Interacting Protein, kurz CtIP, ist eine Endonuklease, die eine wichtige Rolle bei der Erzeugung von einzelsträngigen Überhängen an Doppelstrangbrüchen spielt. Sie ermöglicht die Reparatur mittels homologer Rekombination, Microhomology-mediated end joining (MMEJ) oder Single-Strand Annealing (SSA).

2 Genetik

CtIP wird durch das Gen RBBP8 codiert. Es befindet sich beim Menschen auf Chromosom 18 an Genlokus q11.2. Es besteht aus 24 Exons.

3 Struktur

CtIP besitzt eine N-terminale Multimerisationsdomäne. Es folgt darauf die Nukleasendomäne. Am C-Terminus befindet sich eine Region, die mit dem MRN-Komplex interagieren kann.

4 Funktion in der DNA-Reparatur

CtIP ist ein wichtiger Cofaktor des MRN-Komplexes. CtIP bindet mit seiner C-terminalen Domäne an die NBS1-Untereinheit. Durch diese Bindung wird die Endonukleasenfunktion des MRN-Komplex stimuliert, wodurch die DNA-Stränge beschnitten werden können. Der exakte Mechanismus dieser Interaktion verbleibt jedoch unklar.[1]

Die eigene Endonukleasendomäne von CtIP hat beim Beschnitt der Enden wahrscheinlich keine Funktion. Wird diese durch Mutationen deaktiviert, ist die homologe Rekombination nicht beeinträchtigt. Bei komplexeren Beschädigungen durch DNA-Quervernetzung ist diese jedoch erforderlich.[2]

5 Regulation

Die Funktion von CtIP wird durch Cyclin-abhängige Kinasen reguliert. Beispielsweie müssen erst fünf Aminosäurenreste phosphoryliert werden, bevor eine Bindung an den MRN-Komplex möglich ist.[3]

DNA-Stränge können nur in der S-Phase bis G2-Phase beschnitten werden, da dies in der G1-Phase der Zelle durch Bindung des Ku70/Ku80-Komplex verhindert wird. Der Doppelstrangbruch wird hier durch nicht-homologe Endverknüpfung (NHEJ) repariert.

6 Biologische Bedeutung

Mausexperimente haben die Bedeutung von CtIP für die genomische Stabilität gezeigt. Eine CtIP- Haploinsuffizienz bei Mäusen führt zu genomischer Instabilität und zahlreichen Tumoren. Mäuse mit einem kompletten Knockout sind nicht Lebensfähig. CtIP wird daher auch als Tumorsuppressor charakterisiert.

7 Quellen

  1. Makharashvili, N. & Paull, T. T. CtIP: A DNA damage response protein at the intersection of DNA metabolism. DNA Repair (Amst) 32, 75-81, doi:10.1016/j.dnarep.2015.04.016 (2015).
  2. Bahmed K, Seth A, Nitiss KC, Nitiss JL. End-processing during non-homologous end-joining: a role for exonuclease 1. Nucleic Acids Research. 2011;39(3):970-978. doi:10.1093/nar/gkq886.
  3. Makharashvili, Nodar et al. Catalytic and Non-Catalytic Roles of the CtIP Endonuclease in Double-Strand Break End Resection. Molecular cell 54.6 (2014): 1022–1033. PMC. Web. 27 Feb. 2018.

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