CYP7A1

Die Cholesterin-7α-Hydroxylase besteht aus 491 Aminosäuren, die bei der Faltung 23 Alpha-Helices und 26 Beta-Faltblätter bilden.

Die Cholesterin-7α-Hydroxylase stellt das geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Umwandlung von Cholesterin zu Gallensäuren über den klassischen Syntheseweg dar. Dabei katalysiert sie die Entstehung von 7α-Hydroxycholesterin.

Aus 7α-Hydroxycholesterin entstehen anschließend verschiedene Gallensäuren, darunter Taurocholsäure, Glykocholsäure, Taurochenodesoxycholsäure und Glykochenodesoxycholsäure, die in der menschlichen Leber gebildet und ausgeschieden werden. Die Aktivität von CYP7A1 steuert dabei die Bildung von Chenodesoxycholsäure und Cholsäure, den primären Gallensäuren der Leber, die durch die Oxidation von Cholesterin entstehen. Aufgrund ihrer besonderen detergenzähnlichen Eigenschaften sind Gallensäuren für die Verdauung sowie die Aufnahme hydrophober Nährstoffe im Darm unverzichtbar.

Gallensäuren besitzen jedoch auch ausgeprägte toxische Eigenschaften, beispielsweise die Fähigkeit zur Schädigung von Zellmembranen. Deshalb verfügt der Organismus über verschiedene Mechanismen, die eine übermäßige Ansammlung von Gallensäuren in Geweben und im Blut verhindern. Neue Erkenntnisse ergaben sich durch die Entdeckung des Farnesoid-X-Rezeptors (FXR), der sowohl in der Leber als auch im Darm vorkommt. Wird FXR in der Leber durch Gallensäuren aktiviert, führt dies zu einer Hemmung der CYP7A1-Expression, da die Expression des Small Heterodimer Partner (SHP, NR0B2), eines nicht DNA-bindenden Proteins, erhöht wird.[8] Die erhöhte Menge an SHP bewirkt anschließend eine Bindung an Leber Rezeptor Homolog-1 (LRH-1), einen essenziellen Faktor für die Transkription von CYP7A1.

Zusätzlich existiert ein weiterer Mechanismus, der unabhängig von FXR und SHP die Expression von CYP7A1 hemmt. Dieser „FXR/SHP-unabhängige“ Signalweg basiert auf der Wechselwirkung von Gallensäuren mit Makrophagen der Leber, wodurch letztlich die Bildung und Freisetzung von Zytokinen ausgelöst wird. Zu diesen entzündungsfördernden Zytokinen zählen unter anderem Tumornekrosefaktor Alpha und Interleukin-1β. Sie wirken auf die Parenchymzellen der Leber und bewirken dort eine schnelle Unterdrückung des CYP7A1-Gens.

Ein Defizit dieses Enzyms kann die Entstehung von Cholesteringallensteinen begünstigen.

Wird der klassische Gallensäuresyntheseweg durch eine Störung von CYP7A1 bei Mäusen beeinträchtigt, führt dies entweder zu einer erhöhten Sterblichkeit kurz nach der Geburt oder zu einem weniger ausgeprägten Phänotyp mit erhöhten Cholesterinwerten im Serum. Ein ähnliches Bild zeigt sich auch beim Menschen: Mutationen im CYP7A1-Gen stehen mit erhöhten Konzentrationen von Low-Density-Lipoproteinen im Plasma, einem gesteigerten Cholesteringehalt der Leber sowie einer verminderten Ausscheidung von Gallensäuren in Verbindung. Zudem besteht eine Wechselwirkung zwischen erhöhtem LDL-Cholesterin (LDL-C) im Plasma und einem höheren Risiko für koronare Herzkrankheiten (KHK).

Darüber hinaus stimulieren Glukosesignale die Transkription des CYP7A1-Gens durch epigenetische Veränderungen des Histon-Acetylierungsstatus. Die durch Glukose angeregte Gallensäuresynthese hat eine bedeutende Funktion bei der Regulation der Glukose-, Fett- und Energiehomöostase sowohl unter normalen Bedingungen als auch bei Diabetes mellitus. Der genetische Polymorphismus CYP7A1-rs3808607 sowie verschiedene Isoformen des Apolipoproteins E (ApoE) beeinflussen das Ausmaß der Senkung des zirkulierenden LDL-Cholesterins nach dem Verzehr von Pflanzensterinen. Daher könnten sie als genetische Marker dienen, um Personen zu identifizieren, die besonders stark von Pflanzensterinen hinsichtlich der LDL-Cholesterinsenkung profitieren. Unterschiede im CYP7A1-Gen beeinflussen dessen Expression und könnten somit das Risiko für Gallensteinerkrankungen und Gallenblasenkrebs verändern.

Ein Teil der lipidsenkenden Wirkung der Fibrate beruht auf der Hemmung der Transkription dieses Enzyms. Dadurch steigt der Cholesteringehalt in der Galle, die den einzigen Weg zur Ausscheidung von Cholesterin aus dem Körper darstellt. Dies erhöht gleichzeitig die Wahrscheinlichkeit der Bildung von Cholesteringallensteinen.

Außerdem wird angenommen, dass die Hemmung von CYP7A1 eine Rolle bei der durch Ketoconazol verursachten Lebertoxizität spielt oder sogar dafür verantwortlich ist. Das linksdrehende Enantiomer von Ketoconazol, Levoketoconazol, hemmt dieses Enzym etwa zwölfmal schwächer. Es wird derzeit für bestimmte Anwendungsbereiche, beispielsweise das Cushing-Syndrom, als besser verträgliche und sicherere Alternative zu Ketoconazol entwickelt.