Gluconeogenese

Das Nervensystem, die Erythrozyten und das Nierenmark sind auf Glukose als Energielieferanten angewiesen. Daher muss auch im Fall der Nahrungskarenz eine kontinuierliche Bereitstellung von Glukose gewährleistet sein, was durch die Gluconeogenese erfolgt.

Das Nervensystem ist mit ca. 135 g/24 h der größte Glukose-Konsument im Organismus. Bei langer Nahrungskarenz kann das Nervensystem jedoch einen großen Teil seines Energiebedarfs auch durch die Oxidation von Ketonkörpern decken.

• Laktat: Im Rahmen des Cori-Zyklus wird das bei anaerobem Stoffwechsel entstehende Laktat zur Neusynthese herangezogen.
• Aminosäuren: Glucogene Aminosäuren liefern bei ihrem Abbau Pyruvat bzw. andere Zwischenprodukte des Citratzyklus. Aminosäuren werden im Hungerzustand insbesondere beim Abbau von Skelettmuskulatur freigesetzt.
• Glycerin: Das beim Abbau von Triglyceriden entstehende Glycerin wird in der Leber durch die Glycerinkinase zu Glycerin-3-phosphat phosphoryliert und anschließend durch die Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase zu Dihydroxyacetonphosphat (DHAP) oxidiert, einem Intermediat der Glykolyse bzw. Gluconeogenese.
• Pyrimidine: Beim Abbau der Pyrimidine Desoxythymidin und Thymidin fällt Succinyl-CoA an, das auch über den Citratzyklus in die Gluconeogenese eingeschleust werden kann.
• Ungeradzahlige Fettsäuren: Der Abbau ungeradzahliger Fettsäuren kann über Propionyl-CoA und Succinyl-CoA als Substrat des Citratzyklus in die Gluconeogenese eingeschleust werden. Dies ist mit geradzahligen Fettsäuren nicht möglich.

Die Gluconeogenese ist prinzipiell eine Umkehr der Glykolyse. Aus thermodynamischen Gründen sind jedoch drei Umgehungsreaktionen erforderlich.

Erste Umgehungsreaktion

Aus Pyruvat wird Phosphoenolpyruvat gebildet. Dazu sind zwei Enzyme notwendig.

Die Pyruvatcarboxylase katalysiert mithilfe des Coenzyms Biotin folgende Reaktion:

$${\displaystyle {\ce {Pyruvat + ATP + CO2 -> Oxalacetat + ADP + Pi}}}$$

Da Oxalacetat die mitochondriale Membran nicht direkt passieren kann, wird es durch die Malatdehydrogenase zu Malat reduziert, über den Malat-Aspartat-Shuttle ins Zytosol transportiert und dort wieder zu Oxalacetat oxidiert. Dabei werden Reduktionsäquivalente übertragen.

Im Zytosol katalysiert die Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (kurz PEP-CK) die Umwandlung von Oxalacetat zu Phosphoenolpyruvat, das nun der Gluconeogenese zur Verfügung steht. Diese Umwandlung ist der zweite Schritt der ersten Umgehungsreaktion:

$${\displaystyle {\ce {Oxalacetat + GTP -> Phosphoenolpyruvat + GDP + CO2}}}$$

Zweite Umgehungsreaktion

Aus Fructose-1,6-bisphosphat wird durch Hydrolyse Fructose-6-phosphat gebildet. Das zugehörige Enzym ist die Fructose-1,6-bisphosphatase:

$${\displaystyle {\ce {Fructose-1,6-bisphosphat + H2O -> Fructose-6-phosphat + Pi}}}$$

Dritte Umgehungsreaktion

In der letzten Umgehungsreaktion wird aus Glucose-6-phosphat durch Hydrolyse Glukose gebildet. Dazu muss das Glucose-6-phosphat zuvor aktiv in das endoplasmatische Retikulum aufgenommen werden. Das Enzym Glucose-6-Phosphatase katalysiert:

$${\displaystyle {\ce {Glucose-6-phosphat + H2O -> Glucose + Pi}}}$$

Alle anderen Reaktionen der Gluconeogenese werden durch dieselben Enzyme wie in der Glykolyse umgekehrt. Die Glukosemonomere verlassen das endoplasmatische Retikulum über den GLUT7-Transporter. Aus dem Zytosol gelangen die Glukosemoleküle über den GLUT2-Transporter ins Blut.

Leber

Die Gluconeogenese ist ein stark energieverbrauchender Stoffwechselweg. Zur Synthese eines Moleküls Glukose aus zwei Molekülen Pyruvat werden sechs energiereiche Phosphatbindungen verbraucht (4 ATP, 2 GTP). Dieser hohe Energieeinsatz wirkt als metabolische Eintrittsschranke und erzwingt eine strenge, energieladungsabhängige Regulation der Gluconeogenese.

Glykolyse und Gluconeogenese sind reziprok reguliert, sodass die Aktivierung des einen Weges die Aktivität des anderen funktionell ausschließt (Vermeidung von "futile cycles"). Fastenhormone wie Glucagon und Katecholamine verschieben die Stoffwechsellage zugunsten der Gluconeogenese, indem sie glykolytische Schlüsselenzyme hemmen und gluconeogenetische Prozesse begünstigen..

Ein hormonelles Signal ist die Aktivierung der cAMP-abhängigen Proteinkinase A, die in der Leber zur Phosphorylierung und Inaktivierung der Pyruvatkinase führt. Dadurch wird der glykolytische Abfluss von Phosphoenolpyruvat unterbunden und Kohlenstoff gezielt für die Gluconeogenese gesichert.

Das zentrale allosterische Steuermolekül ist Fructose-2,6-bisphosphat. Es wird durch das bifunktionale Enzym Phosphofructokinase-2/Fructose-2,6-bisphosphatase aus Fructose-6-phosphat gebildet und wieder abgebaut. Hohe Konzentrationen von Fructose-2,6-bisphosphat aktivieren die Phosphofructokinase-1 und hemmen die Fructose-1,6-bisphosphatase, wodurch der Stofffluss zugunsten der Glykolyse verschoben wird. Im Fastenzustand führt die Glucagon- bzw. Katecholaminwirkung über die cAMP/PKA-Signalkaskade zur Phosphorylierung der Phosphofructokinase-2, sodass deren Phosphatase-Aktivität überwiegt. Der Fructose-2,6-bisphosphat-Spiegel sinkt, die Hemmung der Fructose-1,6-bisphosphatase entfällt, und die Gluconeogenese wird aktiviert.

Zusätzlich signalisiert ein hohes ATP/ADP-Verhältnis eine hohe Energieladung der Leber und begünstigt allosterisch die Aktivität der Fructose-1,6-bisphosphatase, wodurch die Gluconeogenese nur unter energetisch günstigen Bedingungen ablaufen kann.

Niere

Die renale Gluconeogenese wird durch Insulin, Katecholamine und metabolische Zustände wie Azidose moduliert. Die genauen Mechanismen sind derzeit (2026) noch Gegenstand der Forschung. Unter Nahrungskarenz kann die renale Gluconeogenese hochreguliert werden, sodass sie zwischen 20 und 40 % der systemischen Glukoseproduktion übernehmen.

• Rassow et al., Duale Reihe Biochemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 4. Auflage
• Legouis et al., Renal gluconeogenesis: an underestimated role of the kidney in systemic glucose metabolism, Nephrology Dialysis Transplantation, 2022