Phosphofructokinase: Unterschied zwischen den Versionen

Die Phosphofructokinase ist ein Enzym, das eine zentrale Rolle im Glukosestoffwechsel spielt.

Man unterscheidet zwei Formen der Phosphofructokinase, die funktionell zusammen ein Phosphofructokinase-System bilden.

• Phosphofructokinase-1 (PFK-1)
• Phosphofructokinase-2 (PFK-2)

PFK-1 und PFK-2 werden auch als Schlüsselenzyme oder Schrittmacherenzyme der Glykolyse bezeichnet. Durch ihre Verschaltung und Abhängigkeit von Glucagon und Insulin ist sichergestellt, dass die beiden gegenteiligen Stoffwechselwege der Glykolyse und der Gluconeogenese (innerhalb eines Gewebetypes) nicht zum selben Zeitpunkt ablaufen können.

Die Phosphofructokinase-1 (PFK-1) ist ein Schlüsselenzym der Glykolyse, durch die Regulation ihrer Aktivität wird gleichsam die Aktivität der Glykolyse gesteuert. Sie katalysiert den dritten Schritt der Glykolyse, die Phosphorylierung von Fructose-6-phosphat zu Fructose-1,6-bisphosphat. Dieser Schritt ist mit der Hydrolyse eines ATP zu ADP verbunden, daher ist er unter physiologischen Bedingungen irreversibel. Gleichzeitig ist die Phosphofructokinase-1 das erste Glykolyse-spezifische Enzym dieses Stoffwechselweges, da die vorherigen Zwischenprodukte auch von anderen Stoffwechselwegen als Edukte genutzt werden können.

Die Phosphofructokinase-1 wird durch ATP, NADH, und Citrat gehemmt, und durch ADP und AMP stimuliert. Des weiteren nutzt die PFK-1 eine besondere Variante der Feedforward-Regulation. Ein starker allosterischer Aktivator der PFK-1 ist nicht das Substrat Fructose-6-Phosphat selber, sondern dessen Derivat Fructose-2,6-bisphosphat, welches durch die Phosphofructokinase-2 (PFK-2) synthetisiert wird.

Die Phosphofructokinase-2 (PFK-2) ist eine Domäne des bifunktionellen Enzyms PFKFB ("Tandemenzym"). PFKFB besitzt eine weitere Dömane, die Fructose-2,6-bisphosphatase (FBPase2) und eine kleine regulatorische Domäne am N-Terminus. Dieser Teil enthält Serin (Ser-32), das phosphoryliert und dephosphoryliert werden kann und dadurch eine Konformationsänderung des Enzyms hervorruft. Wenn das Serin phosphoryliert ist, wird die Kinaseaktivität gehemmt und die Bisphosphataseaktivität favorisiert. Wird es dephosphoryliert, verhält es sich umgekehrt. Das verleiht dem Serin die Funktion eines "An- und Ausschalters". Die Aktivität der PFK-2 wird hormonell reguliert - insbesondere durch Glucagon. Eines der Produkte der Phosphofructokinase-2, das Fructose-2,6-bisphosphat, aktiviert die Phosphofructokinase-1.

Regulation in Hepatozyten

Bei hohen Insulinspiegeln wird die PFK-2 durch die dann aktive Proteinphosphatase I dephosphoryliert, wodurch die Kinaseaktivität ein- und die Phosphataseaktivität ausgeschaltet wird. Hierdurch steigt die Konzentration von Fructose-2,6-bisphosphat, dem allosterischen Aktivator der PFK-1. In der Folge steigt die Glykolyserate.

Bei hohen Glucagonspiegeln wird durch Vermittlung des Second Messengers cAMP die Proteinkinase A aktiviert. Die Proteinkinase phosphoryliert die PFK-2, wodurch deren Kinaseaktivität aus- und die Phosphataseaktivität eingeschaltet wird. Durch Rückumwandlung zu Fructose-6-Phosphat senkt die PFK-2 nun die intrazelluläre Konzentration von [Fructose-2,6-bisphosphat]. Ohne diesen Aktivator stellt daraufhin die PFK-1 ihre Aktivität ein, so dass die Glykolyse gedrosselt wird.

Regulation in Skelett- und Herzmuskelzellen

In Herz- und Skelettmuskelzellen ist die Schaltung der PFK-2 genau umgekehrt. Eine Phosphorylierung der PFK-2 bewirkt eine Aktivierung der Kinaseaktivität und eine Inhibition der Phosphataseaktivität. Diese besondere Eigenschaft sorgt im Herz für immer ausreichende Energiezufuhr, auch wenn in katabolen Stoffwechselsituation sehr wenig freie Glukose im Blut vorhanden ist.

Die reziproke Schaltung der PFK-2 in Hepatozyten und Skelett- und Herzmuskelzellen ist die biochemische Grundlage des Cori-Zyklus.