Seralutinib
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LoslegenSynonym: GB002
Englisch: seralutinib
Definition
Seralutinib ist ein experimenteller Tyrosinkinase-Inhibitor, der für die Behandlung der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH) entwickelt wird.[1] Die Substanz hemmt mehrere Rezeptortyrosinkinasen und wird als sogenannte Anti-Remodeling-Therapie untersucht, die auf den pulmonalvaskulären Gefäßumbau abzielt.
Chemie
Seralutinib ist ein chiraler, niedermolekularer Rezeptortyrosinkinase-Inhibitor mit der Summenformel C27H27N5O3 und einer molaren Masse von etwa 469,5 g/mol.[2] Strukturell handelt es sich um ein 2-Aminopyrazin-Derivat. Die Substanz ist hydrophob und weist eine geringe orale Bioverfügbarkeit auf, was ihre Eignung für eine inhalative Applikation mit hoher pulmonaler und geringer systemischer Exposition begünstigt.[3]
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Zum InhaltWirkmechanismus
Seralutinib hemmt die eng verwandten Typ-III-Rezeptortyrosinkinasen PDGFRα und PDGFRβ, den Kolonie-stimulierenden-Faktor-1-Rezeptor (CSF1R) sowie c-KIT.[4] Die Signalübertragung über die Kinasen ist an den inflammatorischen, proliferativen und fibrotischen Prozessen beteiligt, die dem pulmonalvaskulären Remodeling bei PAH zugrunde liegen.[1] In präklinischen Modellen war eine inhalative Gabe mit einer Wiederherstellung reduzierter Spiegel des Knochenmorphogenetischen-Protein-Rezeptors Typ 2 (BMPR2), einer Rückbildung des Gefäßumbaus (Reverse Remodeling) und einer Senkung von NT-proBNP assoziiert.[5]
Klinische Entwicklung
Die klinische Wirksamkeit wurde zunächst in der Phase-2-Studie TORREY an erwachsenen Patienten mit PAH der WHO-Gruppe 1 unter Basistherapie untersucht. Der primäre Endpunkt, die Änderung des pulmonalvaskulären Widerstands (PVR) nach 24 Wochen, wurde erreicht: Seralutinib konnte den PVR gegenüber Placebo senken.[1]
In der anschließenden Phase-3-Studie PROSERA wurden Patienten der WHO-Funktionsklasse II und III eingeschlossen. Primärer Endpunkt war die Änderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) nach 24 Wochen. Eine signifikante Verbesserung der Gehstrecke durch Seralutinib konnte laut Topline-Ergebnissen nicht nachgewiesen werden.[6]
Darüber hinaus wird Seralutinib in der Phase-3-Studie SERANATA bei pulmonaler Hypertonie assoziiert mit interstitieller Lungenerkrankung (PH-ILD) untersucht. Die Fortführung dieser Studie ist zum Zeitpunkt der Artikelerstellung (Juli 2026) ausgesetzt.[7]
Dosierung
In den klinischen Studien wurde Seralutinib mittels Trockenpulverinhalator inhalativ verabreicht. In der TORREY-Studie erhielten die Patienten zunächst 60 mg zweimal täglich über zwei Wochen, gefolgt von einer Steigerung auf 90 mg zweimal täglich entsprechend der Verträglichkeit.[1] Eine reguläre Dosierungsempfehlung existiert nicht, da der Wirkstoff nicht zugelassen ist.
Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.
Nebenwirkungen
Die in den Studien am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung war Husten.[1] Nach den Topline-Ergebnissen der PROSERA-Studie wurde Husten bei etwa einem Drittel der Patienten unter Seralutinib berichtet. Zudem wurden Erhöhungen der Transaminasen auf das Dreifache oder mehr des oberen Referenzwerts häufiger unter Seralutinib als unter Placebo beobachtet.[6]
Wechselwirkungen
In Phase-1-Studien an gesunden Probanden erwies sich Seralutinib als moderater Inhibitor von CYP3A, schwacher Inhibitor von CYP1A2 und geringfügiger Inhibitor von P-Glykoprotein. Die gleichzeitige Gabe entsprechender Substrate erhöhte deren Exposition (AUC).[8] Umgekehrt wurde die Seralutinib-Exposition durch einen starken CYP3A-Inhibitor (Itraconazol) erhöht, während ein schwacher CYP3A-Inhibitor die Exposition kaum veränderte.[8]
Auf Substrate von CYP2C8, CYP2C9 und OATP1B1 hatte die Substanz keinen relevanten Einfluss.
Zulassung
Seralutinib ist aktuell (Juli 2026) weder in der EU noch in den USA zugelassen.
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Frantz RP, McLaughlin VV, Sahay S, et al. Seralutinib in adults with pulmonary arterial hypertension (TORREY): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2024;12(7):523-534.
- ↑ National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 91663352, Seralutinib. Abgerufen am 06.07.2026.
- ↑ Pullamsetti SS, Sitapara R, Osterhout R, et al. Pharmacology and Rationale for Seralutinib in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. Int J Mol Sci. 2023;24(16):12653.
- ↑ Pullamsetti SS, Sitapara R, Osterhout R, et al. Pharmacology and Rationale for Seralutinib in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. Int J Mol Sci. 2023;24(16):12653.
- ↑ Galkin A, Sitapara R, Clemons B, et al. Inhaled seralutinib exhibits potent efficacy in models of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2022;60(6):2102356.
- ↑ 6,0 6,1 ClinicalTrials.gov. A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Oral Inhalation of Seralutinib for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension (PROSERA). Identifier NCT05934526.
- ↑ ClinicalTrials.gov. A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Oral Inhalation of Seralutinib for the Treatment of Pulmonary Hypertension Associated With Interstitial Lung Disease (PH-ILD) (SERANATA). Identifier NCT07181382.
- ↑ 8,0 8,1 Li J, Parsley E, Cravets M, et al. Phase 1 Studies to Assess Inhaled Seralutinib as a Perpetrator or a Victim of Drug-Drug Interactions in Healthy Participants. Clin Pharmacol Drug Dev. 2025;14(2):91-104.