Präsenilin-1
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LoslegenDefinition
Präsenilin-1, kurz PSEN1, ist ein Transmembranprotein aus der Präsenilin-Familie. Es bildet eine der vier Untereinheiten des menschlichen Gamma-Sekretase-Komplexes.
Genetik
PSEN1 wird durch das PSEN1-Gen auf Chromosom 14 am Genlokus 14q24.2 kodiert. Das Gen umfasst 13 Exons und ist hoch konserviert. Das Protein besteht aus 467 Aminosäuren und weist eine 65%ige Homologie zu PSEN2 auf.
Aufbau
PSEN1 besitzt neun Transmembrandomänen, die über hydrophile Schleifen entweder den extrazellulären Raum oder das Zytosol verbinden. Das N-terminale Fragment und die große hydrophile Schleife liegen im Zytosol, während das C-terminale Fragment extrazellulären Raum orientiert ist. PSEN1 enthält zwei katalytisch relevante Asparaginsäurereste (Asp275 und Asp385), die für die endoproteolytische Aktivität und die Funktion der Gamma-Sekretase verantwortlich sind.
Funktion
PSEN1 ist Bestandteil des Gamma-Sekretase-Komplexes. Dieser katalysiert die intramembranäre Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) sowie verschiedener Notch-Rezeptorproteine.
Klinik
Mutationen im PSEN1-Gen führen zu Veränderungen der proteolytischen Aktivität des Gamma-Sekretase-Komplexes. Sie sind die häufigste Ursache des autosomal-dominanten frühen Alzheimer-Krankheit. Darüber hinaus sind PSEN1-Mutationen mit der frontotemporalen Demenz, der Parkinson-Krankheit und der Lewy-Körperchen-Demenz assoziiert.
Quelle
- Yang et al., Mutations: Clinical Phenotypes beyond Alzheimer's Disease, Int J Mol Sci, 2023