Osivelotor
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LoslegenSynonyme: GBT021601, GBT601, PF-07940367
Englisch: osivelotor
Definition
Osivelotor ist ein experimenteller Inhibitor der Polymerisation von Sichelzellhämoglobin (HbS), der zur Behandlung der Sichelzellkrankheit entwickelt wird. Der Arzneistoff wird als Sauerstoffaffinitäts-Modulator eingeordnet und ist mit Voxelotor verwandt.[1]
Chemie
Osivelotor ist ein niedermolekularer, kovalent bindender Hämoglobin-Modulator. Die Substanz bindet reversibel über eine Schiff-Base an das N-terminale Valin der α-Kette des Hämoglobins[2] und reichert sich in hohem Maße im Erythrozyten-Kompartiment an.[3]
Wirkmechanismus
Der Sichelzellkrankheit liegt eine Polymerisation von desoxygeniertem HbS zugrunde, die zu einer Verformung der Erythrozyten mit gesteigerter Rigidität führt. Klinisch kommt es zu Hämolyse, Anämie und mikrovaskulären Verschlüssen.[4] Osivelotor erhöht die Sauerstoffaffinität des Hämoglobins und stabilisiert dessen oxygenierte Form. Dadurch sinkt die Konzentration desoxygenierter HbS-Monomere, die unter hypoxischen Bedingungen polymerisieren können, was der Sichelzellbildung und Hämolyse entgegenwirkt.[3] Im Mausmodell war die Substanz mit einer verlängerten Erythrozyten-Halbwertszeit und einer Normalisierung der Hämoglobinwerte assoziiert.[4]
Klinische Entwicklung
Osivelotor wird aktuell (2026) in einer Phase-II/III-Studie untersucht.[1] In den ersten Phase-I-Studien am Menschen war Osivelotor bei gesunden Probanden und Patienten relativ gut verträglich und führte dosisabhängig zu einem höheren Anteil Osivelotor-gebundenen Hämoglobins sowie zu Verbesserungen der Hämoglobinkonzentration und der Hämolyseparameter.[3]
Im dosisfindenden Teil der zulassungsrelevanten Phase-II/III-Studie zeigten sich Anstiege der Hämoglobinwerte und eine verminderte Sichelzellbildung bei guter Verträglichkeit.[1][5]
Die Vorläufersubstanz Voxelotor wurde im September 2024 aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen (SAE) und tödlicher Ereignisse weltweit vom Markt genommen. In der Folge besteht seit Dezember 2024 ein von der FDA verhängter Rekrutierungsstopp für die Phase-II/III-Studie.[1][6]
Dosierung
Osivelotor wurde in den bisherigen klinischen Studien einmal täglich oral gegeben. In Phase 1 lag die Erhaltungsdosis bei 15–100 mg, in der Phase-2-Dosisfindung wurden 100 mg und 150 mg täglich geprüft.
Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.
Nebenwirkungen
Die Datenlage zur Sicherheit ist aufgrund des frühen Entwicklungsstadiums begrenzt. In den Phase-I-Studien wurde Osivelotor als allgemein gut verträglich beschrieben und bei den behandelten Patienten kam es zu keinem behandlungsbedingten Studienabbruch.[3] Da Osivelotor denselben Wirkmechanismus wie Voxelotor aufweist, bestehen offene Fragen zur Sicherheit. Voxelotor war mit vasookklusiven Krisen und tödlichen Ereignissen assoziiert.[1][6]
Wechselwirkungen
Da für Osivelotor bislang kein zugelassenes Fertigarzneimittel und keine Fachinformation vorliegen, existiert kein etabliertes Interaktionsprofil. Klinische Daten zu Arzneimittelwechselwirkungen sind bisher nicht publiziert.[7] Pharmakokinetisch relevant sind die ausgeprägte, kovalente Bindung an Erythrozyten, die lange Halbwertszeit sowie ein Metabolismus, der teilweise über eine Glucuronidierung verläuft.[7]
Zulassung
In den USA erteilte die FDA dem Wirkstoff für die Behandlung der Sichelzellkrankheit einen Orphan-Drug-Status sowie einen Rare-Pediatric-Disease-Status.[8] Osivelotor ist derzeit (Juli 2026) weder in der EU noch in den USA zugelassen.
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Cannas G. Osivelotor for the treatment of sickle cell disease. Expert Opin Pharmacother. 2025;26(7):801–808.
- ↑ Li Z, Alt C, Dufu K, et al. Discovery of Osivelotor (GBT021601): A Potent, Next-Generation Sickle Hemoglobin Polymerization Inhibitor. ACS Med Chem Lett. 2025;16(8):1526–1532.
- ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 Lisbon EA, Brown RC, Redfern A, et al. Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Osivelotor for Sickle Cell Disease: First-in-Human Studies in Healthy Participants and Patients. Clin Pharmacol Ther. 2025;119(1):120–130.
- ↑ 4,0 4,1 Dufu K, et al. GBT021601 improves red blood cell health and the pathophysiology of sickle cell disease in a murine model. Br J Haematol. 2023;202(1):173–183.
- ↑ ClinicalTrials.gov. A Phase 2/3 Randomized, Multicenter Study of Osivelotor Administered Orally to Adult and Adolescent Participants With Sickle Cell Disease (NCT05431088).
- ↑ 6,0 6,1 Pfizer Inc. Pfizer Provides Update on Phase 3 Inclacumab Study for the Treatment of People with Sickle Cell Disease. Pressemitteilung, 15. August 2025.
- ↑ 7,0 7,1 Zimmerman EI, Callegari E, Sharma R, et al. A Phase 1 Microtracer Study Evaluating the Mass Balance, Excretion, and Pharmacokinetics of Osivelotor in Healthy Participants. Clin Transl Sci. 2026;19(6):e70601.
- ↑ Global Blood Therapeutics. GBT's Inclacumab and GBT601 Receive U.S. FDA Orphan Drug and Rare Pediatric Disease Designations for the Treatment of Sickle Cell Disease. Pressemitteilung, 6. Juni 2022.