MET-Exon14-Skipping-Mutation
Definition
Die MET-Exon-14-Skipping-Mutation ist eine genetische Veränderung im MET-Protoonkogen, die dazu führt, dass das Exon 14 während des prä-mRNA-Spleißvorgangs übersprungen wird.
Hintergrund
Das MET-Gen kodiert für eine Rezeptortyrosinkinase, deren Ligand der Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) ist. Die Aktivierung von MET führt zur Stimulation intrazellulärer Signalwege wie RAS-RAF-MEK-ERK und PI3K-AKT-mTOR, die Zellproliferation, -überleben, -migration und -invasion fördern.
Das Exon 14 enthält eine wichtige Bindestelle für CBL, ein Ubiquitinligase-Protein, das die MET-Expression durch Ubiquitinierung reguliert. Wird Exon 14 durch eine Mutation oder Deletion im Spleißsignal übersprungen, fehlt diese Abbaustelle, was zu einer verlängerten MET-Proteinhalbwertszeit, erhöhter Rezeptordichte und konstitutiver Signalkaskadenaktivierung führt. Die Skipping-Mutation kann durch verschiedene genetische Mechanismen entstehen (Punktmutationen in den Spleißstellen, Insertionen oder Deletionen im Intronbereich, seltener durch Exon-Deletion).
Funktionell resultiert daraus der Verlust einer negativen regulatorischen Domäne im MET-Protein, was zur pathologischen Stabilisierung und Überaktivierung des MET-Signalwegs führt. Diese Mutation tritt bei ca. 3-4 % aller nicht-kleinzelliger Lungenkarzinome (NSCLC) auf, insbesondere beim sarkomatoiden Karzinom (bis 20 %), aber auch bei älteren Patienten mit Adenokarzinomen ohne Raucheranamnese.
Therapeutische Relevanz
Die MET-Exon-14-Skipping-Mutation ist eine "Targetable Alteration", für die mittlerweile zugelassene zielgerichtete Therapien verfügbar sind. Zwei orale MET-Inhibitoren sind:
- Capmatinib: zugelassen für METex14-positive NSCLC mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung
- Tepotinib: zugelassen für NSCLC mit METex14, wird im Rahmen von Studien auch bei Leptomeningeose eingesezt.