Adenosinmonophosphat-Deaminase-Mangel Typ 1
Synonyme: Myoadenylat-Deaminasemangel (veraltet), MADD
Englisch: myoadenylate deaminase deficiency
Definition
Der Adenosinmonophosphat-Deaminase-Mangel Typ 1, kurz AMPD1-Mangel, ist eine Stoffwechselstörung der Muskulatur, die zu verminderter Belastbarkeit und Leistungsfähigkeit führt.
- ICD-10 Code: G71.3
Epidemiologie
Der Adenosinmonophosphat-Deaminase-Mangel Typ 1 ist mit einer Prävalenz von ca. 2 % in der kaukasischen, amerikanischen und afroamerikanischen Bevölkerung vermutlich der häufigste erbliche Stoffwechseldefekt der Skelettmuskulatur.
Seine klinische Relevanz ist seit der Erstbeschreibung durch W.N. Fishbein 1978 umstritten. Ein Zusammenhang zwischen dem AMPD1-Mangel und anderen neuromuskulären Erkrankungen, beispielsweise einer Disposition zu Maligner Hyperthermie oder Rhabdomyolyse, wurde diskutiert, wird aber als unwahrscheinlich angesehen.
Einteilung
Die Klassifikation des AMPD1-Mangels erfolgt nach zugrunde liegender Ursache in zwei Entitäten.
Primärer AMPD1-Mangel
Im Falle eines primären, isolierten AMPD1-Mangels sind Mutationen im AMPD1-Gen auf Chromosom 1 nachweisbar. Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv.
Sekundärer AMPD1-Mangel
Ein sekundärer AMPD1-Mangel ist Folge einer schweren Muskelschädigung durch koexistente Erkrankungen, beispielsweise Myopathien oder Myositiden. Trifft ein genetisch definierter AMPD1-Mangel zufällig mit einer anderen neuromuskulären Erkrankung zusammen, spricht man von koinzidentem AMPD1-Mangel.
Biochemische und klinische Aspekte erlauben ohne Kenntnis des AMPD1-Genotyps keine sichere Unterscheidung. Erst molekulargenetische Untersuchungen, die seit der Entdeckung der häufigsten Mutation C34-T/C143-T in Exon 2 des AMPD1-Gens in die Diagnostik eingeführt wurden, erlauben die Differenzierung. Weitere Mutationen, beispielsweise eine mehrfach in der Literatur beschriebene zusammengesetzte Heterozygotie C34-T/G468-T, sind wesentlich seltener, für einige liegen nur Einzelfallbeschreibungen vor.
Ätiologie
Adenosinmonophosphat-Deaminasen sind Enzyme, die AMP hydrolytisch in IMP desaminieren. Dieser Reaktionsschritt ist Teil verschiedener Stoffwechselwege und dient der Energiefreisetzung. Die Adenosinmonophosphat-Deaminase 1 (AMPD1) katalysiert spezifisch im Purinnukleotidzyklus die Desaminierung von AMP unter Bildung von IMP. Ist die enzymatische Aktivität der AMPD1 gestört, wird der Purinnukleotidzyklus unterbrochen, wodurch es zu einer mangelnden Energieproduktion in den Muskeln kommt.
Symptome
In den meisten Fällen verläuft der AMPD1-Mangel asymptomatisch.
Die Symptomtrias bei primärem AMPD1-Mangel, wie erstmals beschrieben von Fishbein 1978, umfasst im typischen Fall belastungsinduzierte Muskelschwäche, -schmerzen und -krämpfe, bevorzugt in den proximalen Extremitätenmuskeln. Erstmanifestation und Ausprägung der Symptomatik weisen eine erhebliche Varianz auf.
Diagnostik
Der Nachweis eines AMPD1-Mangels erfolgt:
- klinisch durch den ischämischen Unterarmtest (ischaemic forearm exercise test, IFET)
- immunohistochemisch, mit hoher Spezifität und Sensitivität durch die Färbereaktion nach Fishbein (1977)
- durch die biochemische Bestimmung der residualen Enzymaktivität
- durch Nachweis zugrundeliegender Mutationen mittels molekulargenetischer Methoden
Ein AMPD1-Mangel verursacht keinerlei myopathologische Veränderungen der Muskelstruktur, da weder licht- noch elektronenoptisch erkennbare Muskelveränderungen verursacht werden. Das Auftreten von Muskelalterationen bei molekulargenetisch erwiesenem AMPD1-Mangel sind als zufällig zu bewerten.
Therapie
Eine kausale Therapie des AMPD1-Mangels bei Auftreten von Symptomen ist bislang (2026) nicht bekannt.
Zur symptomatischen Therapie wurde die orale Gabe von D-Ribose vorgeschlagen. Die Evidenzlage ist jedoch unzureichend und beruht ausschließlich auf wenigen Fallberichten aus den 1980er Jahren.[1][2][3] Kontrollierte Studien oder belastbare Langzeitdaten liegen bislang nicht vor. Darüber hinaus existieren Fallberichte, die über eine fehlende Wirkung von D-Ribose berichten.[4]
Auch zur Dosierung existieren keine gesicherten Empfehlungen. In der Literatur werden sehr unterschiedliche Schemata beschrieben, darunter 470 mg viermal täglich[1] sowie Hochdosisregime von 4 g alle 10–30 Minuten unter körperlicher Belastung (kumulativ 50–60 g/Tag).[3] Dosen ≥ 0,2 g/kgKG/h können zu Diarrhoe führen und sollten nicht überschritten werden.[5] Die Einnahme erfolgt in Flüssigkeit gelöst und über den Tag verteilt in mehreren Einzeldosen.
Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.
Ein klinisches Ansprechen auf D-Ribose ist nicht spezifisch für den AMPD1-Mangel und kann auch bei anderen Myopathien beobachtet werden. Es eignet sich daher nicht als diagnostisches Kriterium.
Eine individuell angepasste Bewegungstherapie, ggf. ergänzt durch physiotherapeutische Maßnahmen, wird empfohlen und kann entscheidend für den Krankheitsverlauf sein.
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 Patten, Beneficial effect of D-Ribose in patient with myoadenylate deaminase deficiency, The Lancet, 1982.
- ↑ Pongratz et al., Symptomatische Therapie des primären Myoadenylat-deaminase-Mangels sowie der Glykogenose Typ V mit D-Ribose, Fortschritte der Myologie, Band 9, 1987.
- ↑ 3,0 3,1 Zöllner et al., Myoadenylate deaminase deficiency: Successful symptomatic therapy by high dose oral administration of ribose, Klinische Wochenschrift, 1986.
- ↑ Lecky, Failure of D-Ribose in Myoadenylate Deaminase Deficiency, The Lancet, 1983.
- ↑ Gross et al., Metabolism of D-ribose administered continuously to healthy persons and to patients with myoadenylate deaminase deficiency, Klinische Wochenschrift, 1989.