Fasciculin

Fasciculine sind Polypeptide aus 61 Aminosäureresten. Ihre Tertiärstruktur wird durch vier intramolekulare Disulfidbrücken stabilisiert, wodurch das Molekül eine hohe thermische und chemische Stabilität erhält. Charakteristisch ist die typische Dreifinger-Faltung, die die präzise Interaktion mit der Oberfläche der Acetylcholinesterase ermöglicht.

Bekannt sind vor allem Fasciculin-1 (FAS1) und Fasciculin-2 (FAS2), die sich vermutlich nur durch eine einzige Aminosäure unterscheiden.^[1]

Fasciculine wurden erstmals aus dem Gift der Gewöhnlichen Mamba (Dendroaspis angusticeps) isoliert. Die inhibitorische Wirkung des Giftes wurde in den 1970er-Jahren beschrieben. Der Name leitet sich von den ausgeprägten Muskelfaszikulationen ab, die nach Injektion des Giftes bei Mäusen auftreten. Im Toxingemisch der Gewöhnlichen Mamba stellen Fasciculine einen relevanten Anteil, wobei Fasciculin-2 überwiegt.^[1]

Fasciculine binden mit hoher Affinität an die periphere anionische Bindungsstelle der Acetylcholinesterase. Aufgrund ihrer Größe dringen sie nicht bis zum katalytischen Zentrum ein, sondern verschließen und blockieren den Zutritt des Substrats Acetylcholin zum aktiven Zentrum.^[2] Die Hemmung verläuft reversibel und nicht-kompetitiv; eine geringe katalytische Restaktivität bleibt erhalten.

Die Blockade der Acetylcholinesterase verhindert den Abbau von Acetylcholin, sodass sich der Neurotransmitter im synaptischen Spalt der motorischen Endplatte anreichert. Die daraus resultierende Überstimulation der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren äußert sich in anhaltenden, unwillkürlichen Muskelkontraktionen und Faszikulationen. Die Hemmung ist dabei hochselektiv für die Acetylcholinesterase. Zur Butyrylcholinesterase besteht nur eine geringe Affinität.^[1]

Aufgrund ihrer hohen Spezifität sind Fasciculine wichtige experimentelle Werkzeuge der Enzymforschung. Als definierte Bindungspartner der Acetylcholinesterase haben sie die Aufklärung der räumlichen Struktur des Enzyms und seines Bindungsmechanismus wesentlich unterstützt. die erste Kristallstruktur eines Drei-Finger-Toxins im Komplex mit seinem Zielenzym wurde an einem Acetylcholinesterase-Fasciculin-Komplex gelöst.^[2]

Darüber hinaus dienen Fasciculine als pharmakologische Sonden zur Untersuchung cholinerger Signalwege, die auch für das Verständnis von Cholinesterase-Inhibitoren relevant sind. Eine unmittelbare therapeutische Anwendung am Menschen besteht bislang nicht, neuere Übersichtsarbeiten diskutieren jedoch ein mögliches pharmakologisches und biotechnologisches Potenzial venomabgeleiteter Peptide einschließlich der Fasciculine.^[3]

Nach systemischer Injektion – bei Mäusen intraperitoneal in Dosierungen von etwa 0,5 bis 3 µg/g Körpergewicht – rufen Fasciculine schwere, generalisierte und langanhaltende Faszikulationen hervor. Die akute Letalität isolierter Fasciculine ist vergleichsweise gering. Im natürlichen Giftgemisch tragen sie durch Potenzierung der cholinergen Wirkung zur neurotoxischen Gesamtwirkung des Mambagiftes bei.^[1]