Daraxonrasib

Die Summenformel ist C₄₄H₅₈N₈O₅S. Die molare Masse beträgt 811,06 g/mol. Der chemische Name lautet:

• (1S,2S)-N-[(1²M,4S,6³S)-1¹-ethyl-12-{2-[(1S)-1-methoxyethyl]-5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl}-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-1¹H-8-oxa-1(5,3)-indola-6(1,3)-[1,2]diazinana-2(4,2)-[1,3]thiazolacycloundecaphan-4-yl]-2-methylcyclopropan-1-carboxamid (IUPAC)

Strukturformel Daraxonrasib

Daraxonrasib hemmt zahlreiche RAS-Mutationen (G12X, G13X, Q61X; z.B. KRAS G12D, G12V, G12R) sowie Wildtyp-RAS im GTP-gebundenen, aktiven Zustand. Es handelt sich um einen multi-selektiven Tri-Komplex-Inhibitor. Der Wirkstoff bindet gemeinsam mit Cyclophilin A (CypA) an aktives, GTP-beladenes RAS. Deshalb wird er auch als RAS(ON)-Inhibitor bezeichnet. Er verhindert dadurch die Interaktion von RAS mit nachgeschalteten Effektoren (insbesondere RAF). In der Folge kommt es zu einer Hemmung der Signaltransduktion über den MAPK-Signalweg, der für Zellproliferation, Differenzierung und Überleben von Tumorzellen von zentraler Bedeutung ist.

Dadurch, dass Daraxonrasib an die GTP-beladene Form von RAS bindet, kann es auch Tumorzellen erfassen, die gegenüber früheren RAS-Inhibitoren weniger empfindlich sind.

Daraxonrasib befindet sich in klinischer Entwicklung in folgenden Indikationen:

• Pankreasadenokarzinom
• Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
• Kolorektales Karzinom
• weitere RAS-mutierte solide Tumoren

In den bisherigen Studien wird Daraxonrasib oral in einer Dosierung von 300 mg einmal täglich verabreicht.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die bislang wichtigsten Wirksamkeitsdaten stammen aus der Phase-III-Studie RASolute 302 bei vorbehandeltem metastasiertem Pankreasadenokarzinom (mPDAC). Daraxonrasib verlängerte in der Intention-to-treat-Population das mediane Gesamtüberleben von 6,7 auf 13,2 Monate. Das Mortalitätsrisiko war gegenüber der Standardchemotherapie um 60 % reduziert (Hazard Ratio 0,40).^[1]

Die bisher publizierten Studien beschreiben insgesamt ein günstiges Sicherheitsprofil. Schwere therapiebedingte Nebenwirkungen scheinen seltener aufzutreten als unter den Vergleichschemotherapien. Häufig berichtet wurden:

• Exanthem
• gastrointestinale Beschwerden
  • Übelkeit
  • Diarrhö
  • Erbrechen
  • Stomatitis/Mukositis
• Fatigue

Daraxonrasib ist bislang (2026) nicht zugelassen. Der Wirkstoff erhielt 2025 durch die FDA die Breakthrough Therapy Designation für das vorbehandelte, KRAS-G12-mutierte metastasierte Pankreaskarzinom sowie eine Orphan-Drug- und eine National-Priority-Voucher-Designation.^[2] Die Einreichung einer New Drug Application läuft. Zusätzlich wurde ein Expanded-Access-Programm genehmigt.

In der EU wird Daraxonrasib von der EMA als Orphan Drug geführt und im Rahmen eines beschleunigten Prüfverfahrens (Cancer Medicines Pathfinder) bewertet.

• Sava. Daraxonrasib Earns FDA Breakthrough Status in Pancreatic Cancer. FDA Briefs. 2025