Daraxonrasib

Die Summenformel ist C₄₄H₅₈N₈O₅S. Die molare Masse beträgt 811,06 g/mol. Der chemische Name lautet (1S,2S)-N-[(1²M,4S,6³S)-1¹-ethyl-12-{2-[(1S)-1-methoxyethyl]-5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl}-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-1¹H-8-oxa-1(5,3)-indola-6(1,3)-[1,2]diazinana-2(4,2)-[1,3]thiazolacycloundecaphan-4-yl]-2-methylcyclopropan-1-carboxamid (IUPAC).

Strukturformel Daraxonrasib

Daraxonrasib hemmt zahlreiche RAS-Mutationen (G12X, G13X, Q61X; z.B. KRAS G12D, G12V, G12R) sowie Wildtyp-RAS, indem er gemeinsam mit Cyclophilin A (CypA) an aktives, GTP-beladenes RAS bindet. Deshalb wird er auch als RAS(ON)-Inhibitor bezeichnet. Er verhindert dadurch die Interaktion von RAS mit nachgeschalteten Effektoren (insbesondere RAF). In der Folge kommt es zu einer Hemmung der Signaltransduktion über den MAPK-Signalweg, der für Zellproliferation, Differenzierung und Überleben von Tumorzellen von zentraler Bedeutung ist.

Da Daraxonrasib an die GTP-beladene Form von RAS bindet, soll es auch Tumorzellen erfassen, die gegenüber früheren RAS-Inhibitoren weniger empfindlich sind.

Daraxonrasib wird nach oraler Gabe im Dünndarm resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach etwa 2,2 Stunden erreicht. Die Substanz verteilt sich mit einem apparenten Verteilungsvolumen von etwa 1060 l und ist zu rund 98 % an Plasmaproteine gebunden. Die Metabolisierung erfolgt überwiegend über CYP3A.^[1] Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt im Mittel 9,2 Stunden, die orale Clearance etwa 80,4 l/h.

In den USA ist Daraxonrasib zur Behandlung von Erwachsenen mit metastasiertem Pankreasadenokarzinom zugelassen, die mindestens eine vorangegangene systemische Therapie erhalten haben oder für eine systemische Kombinationstherapie nicht in Frage kommen.^[2]

Die europäische Fachgesellschaft (ESMO) empfiehlt Daraxonrasib als Monotherapie nach Versagen einer Chemotherapie bei vorbehandeltem metastasiertem Pankreasadenokarzinom mit RAS-G12-Mutation und einem ECOG-Performance-Status von 0–1.^[3][4]

Darüber hinaus wird der Wirkstoff in weiteren RAS-mutierten soliden Tumoren klinisch untersucht:

• Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
• Kolorektales Karzinom
• weitere RAS-mutierte solide Tumoren

Daraxonrasib wird oral in einer Dosierung von 300 mg einmal täglich verabreicht.^[4]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Daraxonrasib ist in den USA als Filmtablette mit 100 mg und 300 mg zur oralen Anwendung verfügbar.^[1]

Schwere therapiebedingte Nebenwirkungen scheinen seltener aufzutreten als unter den Vergleichschemotherapien. Häufig berichtet wurden:

• Exanthem
• gastrointestinale Beschwerden
  • Übelkeit
  • Diarrhö
  • Erbrechen
  • Stomatitis/Mukositis
• Fatigue

Zu den wichtigen Risiken zählen außerdem gastrointestinale Perforationen und interstitielle Lungenerkrankungen bzw. Pneumonitiden, jeweils auch mit tödlichem Verlauf. Bei entsprechendem Verdacht muss die Behandlung zunächst unterbrochen werden. Zudem besteht ein auf tierexperimentellen Daten beruhendes Risiko einer embryofetalen Schädigung.^[5]

Daraxonrasib ist ein Substrat von CYP3A und P-Glykoprotein sowie ein P-Glykoprotein-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren mit zusätzlicher P-Glykoprotein-Hemmung, starker CYP3A-Induktoren sowie von systemischem Ciclosporin oder dessen Derivaten muss vermieden werden. Bei weiteren CYP3A- oder P-Glykoprotein-modulierenden Begleitmedikamenten sind gegebenenfalls Dosisanpassungen. P-Glykoprotein-Substrate müssen mit mindestens 4 Stunden Abstand zu Daraxonrasib eingenommen werden.^[5]

Moderate oder starke CYP3A-Inhibitoren mit oder ohne P-Gp-Hemmung erhöhen die Exposition von Daraxonrasib und können das Risiko unerwünschter Wirkungen steigern. Starke CYP3A-Induktoren sind zu vermeiden, da sie die Exposition senken können.^[1]

Die Zulassung beruht auf der Phase-III-Studie RASolute 302 bei vorbehandeltem metastasiertem Pankreasadenokarzinom (mPDAC), in der 500 Patienten 1:1 auf Daraxonrasib oder eine Standardchemotherapie randomisiert wurden. Etwa 92 % der Tumoren wiesen eine RAS-G12-Mutation auf. Primäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben in der RAS-G12-Population.

In der RAS-G12-Population verlängerte Daraxonrasib das mediane Gesamtüberleben von 6,6 auf 13,2 Monate. In der Intention-to-treat-Population (mit und ohne nachweisbare RAS-Mutation) betrug das mediane Gesamtüberleben 13,2 gegenüber 6,7 Monaten, entsprechend einer Reduktion des Mortalitätsrisikos um 60 % (Hazard Ratio 0,40).^[6]

Daraxonrasib wurde am 26. August 2026 von der FDA zugelassen. Die Zulassung erfolgte im Rahmen des Commissioner's National Priority Voucher (CNPV)-Pilotprogramms sowie des Project-Orbis-Verfahrens zur parallelen internationalen Bewertung.^[2]

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA hat im Oktober 2026 eine positive Zulassungsempfehlung für Daraxonrasib zur Therapie des metastasierten duktalen Adenokarzinoms des Pankreas (PDAC) bei Erwachsenen nach mindestens einer Vortherapie ausgesprochen.^[7]