Daraxonrasib

Die Summenformel ist C₄₄H₅₈N₈O₅S. Die molare Masse beträgt 811,06 g/mol. Der chemische Name lautet:

• (1S,2S)-N-[(1²M,4S,6³S)-1¹-ethyl-12-{2-[(1S)-1-methoxyethyl]-5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl}-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-1¹H-8-oxa-1(5,3)-indola-6(1,3)-[1,2]diazinana-2(4,2)-[1,3]thiazolacycloundecaphan-4-yl]-2-methylcyclopropan-1-carboxamid (IUPAC)

Strukturformel Daraxonrasib

Daraxonrasib hemmt zahlreiche RAS-Mutationen (G12X, G13X, Q61X; z.B. KRAS G12D, G12V, G12R) sowie Wildtyp-RAS, indem er gemeinsam mit Cyclophilin A (CypA) an aktives, GTP-beladenes RAS bindet. Deshalb wird er auch als RAS(ON)-Inhibitor bezeichnet. Er verhindert dadurch die Interaktion von RAS mit nachgeschalteten Effektoren (insbesondere RAF). In der Folge kommt es zu einer Hemmung der Signaltransduktion über den MAPK-Signalweg, der für Zellproliferation, Differenzierung und Überleben von Tumorzellen von zentraler Bedeutung ist.

Dadurch, dass Daraxonrasib an die GTP-beladene Form von RAS bindet, soll es auch Tumorzellen erfassen, die gegenüber früheren RAS-Inhibitoren weniger empfindlich sind.

In den USA ist Daraxonrasib zugelassen für Erwachsene mit metastasiertem Pankreasadenokarzinom, die mindestens eine vorangegangene systemische Therapie erhalten haben oder für eine systemische Kombinationstherapie nicht in Frage kommen.^[1]

Darüber hinaus wird der Wirkstoff in weiteren RAS-mutierten soliden Tumoren klinisch untersucht:

• Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
• Kolorektales Karzinom
• weitere RAS-mutierte solide Tumoren

Daraxonrasib wird oral in einer Dosierung von 300 mg einmal täglich verabreicht.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die Zulassung beruht auf der Phase-III-Studie RASolute 302 bei vorbehandeltem metastasiertem Pankreasadenokarzinom (mPDAC), in der 500 Patienten 1:1 auf Daraxonrasib oder eine Standardchemotherapie randomisiert wurden. Etwa 92 % der Tumoren wiesen eine RAS-G12-Mutation auf. Primäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben in der RAS-G12-Population.

Daraxonrasib verlängerte das mediane Gesamtüberleben von 6,6 auf 13,2 Monate. In der Intention-to-treat-Population (mit und ohne nachweisbare RAS-Mutation) betrug das mediane Gesamtüberleben 13,2 gegenüber 6,7 Monaten, entsprechend einer Reduktion des Mortalitätsrisikos um 60 % (Hazard Ratio 0,40).^[2]

Die bisher publizierten Studien beschreiben insgesamt ein günstiges Sicherheitsprofil. Schwere therapiebedingte Nebenwirkungen scheinen seltener aufzutreten als unter den Vergleichschemotherapien. Häufig berichtet wurden:

• Exanthem
• gastrointestinale Beschwerden
  • Übelkeit
  • Diarrhö
  • Erbrechen
  • Stomatitis/Mukositis
• Fatigue

Daraxonrasib wurde am 26. August 2026 von der FDA zur Behandlung Erwachsener mit metastasiertem Pankreasadenokarzinom nach mindestens einer vorangegangenen systemischen Therapie zugelassen. Die Zulassung erfolgte im Rahmen des Commissioner's National Priority Voucher (CNPV)-Pilotprogramms sowie des Project-Orbis-Verfahrens zur parallelen internationalen Bewertung.^[1]

In der EU ist Daraxonrasib (2026) noch nicht zugelassen. Der Wirkstoff wird von der EMA als Orphan Drug geführt und ist im Rahmen des Cancer Medicines Pathfinder-Projekts als hochprioritär eingestuft. Der CHMP führt eine beschleunigte, phasenweise Bewertung (phased review) durch.^[3]