Zirkadianer Rhythmus

Der zirkadiane Rhythmus ist weitgehend unabhängig von äußeren Faktoren, die auf die jeweilige Tages-, Nacht- oder sogar Jahreszeit hinweisen könnten. Er dient dazu, sich zur Zeit orientieren zu können und die periodisch durchgeführten Tätigkeiten, wie z.B. Schlafen, Nahrungsaufnahme, Winterschlaf, Fortpflanzung etc. in einem relativ konstant bleibenden Rhythmus durchzuführen.

Durch die wechselnde Tageslänge - in Folge des Jahreszeiten-Wechsels - ist eine ständige Resynchronisation der Inneren Uhr notwendig. Der zirkadiane Rhythmus muss heutzutage jedoch häufig durch einen raschen Wechsel der geographischen Lage, wie z.B. nach einen Transatlantikflug, sehr kurzfristig resynchronisiert werden, die Folge einer anfänglich fehlenden Übereinstimmung ist der bekannte Jet-lag.

Die Synchronisation und Anpassung geschieht durch spezielle Photorezeptoren in der äußeren Körnerschicht der Retina. Die so genannten photosensitiven Ganglienzellen enthalten das Photopigment Melanopsin und liegen zwischen den beiden Schichten der Ganglien- und amakrinen Zellen. Sie projizieren über den Tractus retinohypothalamicus zum Nucleus suprachiasmaticus des Hypothalamus.

Der Nucleus suprachiasmaticus ist die zentrale "Schaltstelle" der zirkadianen Uhr und koordiniert weitere periodisch wechselnde Körperfunktionen:

• Körpertemperatur
• Hormonsekretion
• Blutdruckschwankungen
• Herzfrequenz
• Urinproduktion

Ron Konopka und Seymour Benzer vom California Institute of Technology fanden das period–Gen (per), dessen Fehlen bei der Fruchtfliege Drosophila zu einem vollkommenen Fehlen jeglicher Rhythmik geführt hat, eine Mutation erzeugte eine kürzer- oder längerperiodische Rhythmik als übliche 24 Stunden.

Bei den Säugetieren, v.a. bei der Maus fanden sich zahlreiche assoziierte Gene:

• CRY (Cryptochrome)
• CLOCK (Circadian locomotor output cycles kaput)
• BMAL1 (brain and muscle, ARNT-like)
• PER1 (Period 1)
• PER2 (Period 2)
• PER3 (Period 3)
• Vasopressin - Prepropressophysin (VP) (clock controlled genes; ccg)

Diese Gene steuern in komplexer Zusammenwirkung die Transkription und Translation von autoregulatorischen Feedback–Schleifen, die recht genau 24 Stunden in Anspruch nehmen.

BMAL 1 und PER 2 werden u.a. durch Licht und Temperatur gesteuert und wirken als positive Verstärker. Ihre Transkription setzt mit Tagesbeginn und Lichteinfall ein. BMAL1 und CLOCK binden als Dimer an die regulatorische DNA-Sequenz (E-Box) und veranlassen die Transkription von CRY, PER1, PER2, PER3. Sie werden daher als "clock-controlled genes" (CCG) bezeichent.

Die Transkripte verlassen nach bekanntem Mechanismus den Nucleus und werden im Zytoplasma modifiziert. Steigt die Konzentration von PER2 und CRY im Zytoplasma, assoziieren diese zu einem Dimer und diffundieren zurück in den Nucleus. Hier steigert PER2 die Transkription von CLOCK und BMAL1 während CRY an das CLOCK-BMAL1–Tandem bindet, und diese an einer weiteren Stimulation der Transkription hindert.

Tageszeitabhängige Hormon- und Metabolitkonstellationen sorgen für ein gehäuftes Auftreten von Herzinfarkten in den frühen Morgenstunden. In der Onkologie nutzt man das Prinzip der Chronotherapie zur Optimierung der Behandlung von Krebserkrankungen.