Cyclooxygenase-1

Das Gen für die Cyclooxygenase-1 heißt PTGS1 (für Prostaglandin G/H Synthase 1). Es ist auf Chromosom 9 am Genlokus 9q32-q33.3 kodiert. Das Gen besitzt 11 Exons und hat eine Größe von mehr als 28 kb. Die mRNA ist 4.982 Basen lang. Sie wird durch Translation und posttranslationale Modifikation in das Enzym umgewandelt, das aus 576 Aminosäuren besteht.

Alternatives Spleißen führt zu mehreren Transkriptvarianten. Die Spleißvariante COX-3 führt zu keinem funktionalen Enzym.

Das Gen für das Isoenzym Cyclooxygenase-2 (COX2, PTGS2), das eine 65%ige Aminosäuresequenzhomologie zum Enzym Cyclooxygenase 1 zeigt, liegt auf Chromosom 1.

Die Cyclooxygenase-1 übt sowohl die Funktion einer Dioxygenase, als auch die einer Hydroperoxidase aus. Im ersten Schritt werden zwei Sauerstoffmoleküle in die Arachidonsäure eingeführt. Dadurch entsteht ein labiles Peroxid, das im zweiten Schritt zum stabilen Alkohol PGH₂ reduziert wird.

Die Cyclooxygenase-1 wird unspezifisch durch NSAR wie Acetylsalicylsäure (ASS), Ibuprofen, Diclofenac oder Indometacin gehemmt. Diese Wirkstoffe hemmen gleichzeitig auch die Cyclooxygenase-2.

ASS transacetyliert die Aminosäure Serin an Position 530 im katalytischen Zentrum von COX-1 und COX-2. Es konkurriert hier mit der Arachidonsäure um die Bindungsstelle. Das Bindungsverhalten (Affinität, Schnelligkeit der Bindung) der verschiedenen NSAR ist dabei substanzspezifisch.

Durch die Transacetylierung verlieren die Cyclooxygenasen ihre Funktion und müssen neu gebildet werden. Die Hemmung von COX-1 erfordert eine etwa 10-100 mal niedrigere Dosis als die von COX-2.

Durch die Cyclooxygenasehemmung steht mehr Arachidonsäure für die Umsetzung durch Lipoxygenasen zur Verfügung. Das hat eine verstärkte Bildung von Leukotrienen zur Folge, die proinflammatorisch wirken und bei entsprechend prädisponierten Patienten einen Asthmaanfall auslösen können (Analgetikaasthma).

Polymorphismen von PTGS1 werden mit dem Auftreten von Magengeschwüren in Verbindung gebracht.