Clustered Monoallelic Mosaicism

Das Phänomen wurde bislang (2026) ausschließlich bei monozygoten Zwillingen beschrieben, die an einer HNRNPU-assoziierten neurologischen Entwicklungsstörung litten. Bei beiden zeigten sich zwei verschiedene Deletionen (c.1463del, c.1466del) im selben Exon, jeweils im mosaiken Zustand.

Postuliert wird ein einzelnes frühembryonales Mutationsereignis (z.B. ein DNA-Doppelstrangbruch) mit anschließender fehleranfälliger, asymmetrischer Reparatur der beiden Schwesterchromatiden. Dabei entsteht auf jedem Chromatid eine andere Deletion. Nach der Zellteilung segregieren diese in getrennte Zelllinien.

Im Gegensatz zu Kataegis oder multi-nucleotide variants (MNVs), die auf mehreren Mutationsereignissen beruhen, geht cMoMa nach diesem Modell auf ein einzelnes Ereignis zurück.

Der Nachweis von cMoMa erfordert Sequenzierverfahren, die sehr lange Abschnitte am Stück abdecken, z.B. Nanopore-Sequenzierung. Mit konventionellem Next Generation Sequencing kann die räumliche Nähe der Varianten nicht aufgelöst werden, sodass fälschlicherweise eine Compound-Heterozygotie oder ein klassisches Mosaik vermutet werden kann.

Das Wiederholungsrisiko für Geschwister entspricht dem allgemeinen Bevölkerungsrisiko, da die Mutation postzygotisch entstanden ist. Es besteht ein Risiko der Fehlklassifikation als Keimbahntransmission, insbesondere bei gemeinsam betroffenen Zwillingen.

• Boehnlein et al., Clustered monoallelic mosaicism in twins suggests previously unrecognized path of mutagenesis, HGGA, 2026
• Besenbacher et al., Multi-nucleotide de novo mutations in humans, PLOS Genetics, 2016
• Alexandrov et al., Signatures of mutational processes in human cancer, Nature, 2013