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Apoptosom

Englisch: apoptosome

1 Definition

Das Apoptosom ist ein großer Proteinkomplex, der sich infolge apoptotischer Signale bildet und den programmierten Zelltod durch Aktivierung von proteolytischen Caspasen vermittelt.

2 Struktur

Das Apoptosom des Menschen besitzt eine heptamere Symmetrie, in der die Untereinheiten ringförmig angeordnet sind. Er besteht aus den Proteinen Apaf-1 und Cytochrom C. Dabei bildet Apaf-1 eine Struktur, die als β-Propeller bezeichnet wird. Ein Cytochrom C-Molekül bindet jeweils an das Ende eines "Propellerblatts". ATP und dATP werden außerdem als Cofaktoren benötigt.[1]

3 Funktion

Die wichtigste Reaktion des Apoptosoms ist die Aktivierung der Initiatorcaspase 9, die daraufhin weitere Effektorcaspasen spalten kann. Nach einem apoptotischen Signal lagern sich Apaf-1 und Cytochrom C zusammen. Über eine Caspase-Rekrutierungsdomäe (CARD) von Apaf-1 kann die zymogene Vorstufe der Caspase 9 (Procaspase 9) rekrutiert werden. Daraufhin dimerisiert die Procaspase 9 und ist fähig zur Autokatalyse, wodurch sie in ihre aktive Form übergeht. Die Caspase 9 bleibt am Apoptosom gebunden. Durch die Bindung wird ihre katalytische Aktivität im Vergleich zur freien Form stark erhöht .[1][2]

4 Aktivierung

Die Bildung des Apoptosoms wird hauptsächlich durch die Freisetzung von Cytochrom C aus den Mitochondrien ausgelöst. Diese kann durch intrinsische Signale (DNA-Schäden, metabolische Dysbalance) oder durch extrinsische Signale ausgelöst werden (Typ II Aktivierung durch die Caspase 8)

5 Klinische Bedeutung

Die Vermeidung der Apoptose ist ein Kennzeichen von Krebs, daher wird auch die Bildung des Apoptosoms in den meisten Krebszellen verhindert. Dies geschieht meist durch Inhibierung der Cytochrom-C-Freisetzung, aber auch Apaf-1 ist oftmals defekt. Potentielle Therapien haben das Ziel, die Bildung des Apoptosoms in diesen Zellen durch rekombinante Proteine oder Gentherapie zu induzieren.[3][4]

6 Quellen

  1. 1,0 1,1 Bao, Q. & Shi, Y. Apoptosome: a platform for the activation of initiator caspases. Cell Death And Differentiation 14, 56, doi:10.1038/sj.cdd.4402028 (2006).
  2. Cain, K., Bratton, S. B. & Cohen, G. M. The Apaf-1 apoptosome: a large caspase-activating complex. Biochimie 84, 203-214, doi.org/10.1016/S0300-9084(02)01376-7 (2002).
  3. Ledgerwood, E. C. & Morison, I. M. Targeting the Apoptosome for Cancer Therapy. Clinical Cancer Research 15, 420-424, doi:10.1158/1078-0432.Ccr-08-1172 (2009).
  4. Hajra, K. M. & Liu, J. R. Apoptosome dysfunction in human cancer. Apoptosis : an international journal on programmed cell death 9, 691-704, doi:10.1023/B:APPT.0000045786.98031.1d (2004).

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