Apoptosom
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LoslegenEnglisch: apoptosome
Definition
Das Apoptosom ist ein großer Proteinkomplex, der sich infolge apoptotischer Signale bildet und den programmierten Zelltod durch Aktivierung von proteolytischen Caspasen vermittelt.
Struktur
Das Apoptosom des Menschen besitzt eine heptamere Symmetrie, in der die Untereinheiten ringförmig angeordnet sind. Er besteht aus den Proteinen Apaf-1 und Cytochrom C. Dabei bildet Apaf-1 eine Struktur, die als β-Propeller bezeichnet wird. Ein Cytochrom C-Molekül bindet jeweils an das Ende eines "Propellerblatts". ATP und dATP werden außerdem als Cofaktoren benötigt.[1]
Funktion
Die wichtigste Reaktion des Apoptosoms ist die Aktivierung der Initiatorcaspase 9, die daraufhin weitere Effektorcaspasen spalten kann. Nach einem apoptotischen Signal lagern sich Apaf-1 und Cytochrom C zusammen. Über eine Caspase-Rekrutierungsdomäe (CARD) von Apaf-1 kann die zymogene Vorstufe der Caspase 9 (Procaspase 9) rekrutiert werden. Daraufhin dimerisiert die Procaspase 9 und ist fähig zur Autokatalyse, wodurch sie in ihre aktive Form übergeht. Die Caspase 9 bleibt am Apoptosom gebunden. Durch die Bindung wird ihre katalytische Aktivität im Vergleich zur freien Form stark erhöht .[1][2]
Aktivierung
Die Bildung des Apoptosoms wird hauptsächlich durch die Freisetzung von Cytochrom C aus den Mitochondrien ausgelöst. Diese kann durch intrinsische Signale (DNA-Schäden, metabolische Dysbalance) oder durch extrinsische Signale ausgelöst werden (Typ-II-Aktivierung durch die Caspase 8)
Klinische Bedeutung
Die Vermeidung der Apoptose ist ein Kennzeichen von Krebs, daher wird auch die Bildung des Apoptosoms in den meisten Krebszellen verhindert. Dies geschieht meist durch Inhibierung der Cytochrom-C-Freisetzung, aber auch Apaf-1 ist oftmals defekt. Potentielle Therapien haben das Ziel, die Bildung des Apoptosoms in diesen Zellen durch rekombinante Proteine oder Gentherapie zu induzieren.[3][4]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 Bao, Q. & Shi, Y. Apoptosome: a platform for the activation of initiator caspases. Cell Death And Differentiation 14, 56, doi:10.1038/sj.cdd.4402028 (2006).
- ↑ Cain, K., Bratton, S. B. & Cohen, G. M. The Apaf-1 apoptosome: a large caspase-activating complex. Biochimie 84, 203-214, doi.org/10.1016/S0300-9084(02)01376-7 (2002).
- ↑ Ledgerwood, E. C. & Morison, I. M. Targeting the Apoptosome for Cancer Therapy. Clinical Cancer Research 15, 420-424, doi:10.1158/1078-0432.Ccr-08-1172 (2009).
- ↑ Hajra, K. M. & Liu, J. R. Apoptosome dysfunction in human cancer. Apoptosis : an international journal on programmed cell death 9, 691-704, doi:10.1023/B:APPT.0000045786.98031.1d (2004).