Vulvakarzinom

Im Jahr 2019 wurden in Deutschland 3.292 neue Fälle des Vulvakarzinoms diagnostiziert, was einer altersstandardisierten Inzidenzrate von 3,1 je 100.000 Frauen entspricht. Weltweit wurden im Jahr 2020 ca. 45.240 Neuerkrankungen erfasst. Die größte Krankheitslast liegt bei Frauen über 70 Jahren, die in Deutschland 57 % aller Neuerkrankungen ausmachen. In jüngeren Altersgruppen ist die Inzidenz in den letzten Jahren ebenfalls angestiegen.^[1]

Die altersstandardisierte Mortalitätsrate beträgt in Deutschland 0,6 pro 100.000 Frauen (weltweit 0,3 pro 100.000). Im Jahr 2020 wurden in Deutschland 973 Todesfälle dokumentiert, die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 73 %. Sie variiert stark in Abhängigkeit vom Lymphknoten-Status. Bei nodal negativem Befund beträgt das Gesamtüberleben nach 5 Jahren 70–93 %, bei Lymphknotenbefall nur 25–41 %.

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Auf histologisch-molekularer Ebene werden drei Subtypen des Vulvakarzinoms unterschieden:^[2]

• HPV-assoziiert (HPV-A): Tritt bevorzugt bei Frauen um das 50. Lebensjahr auf. Als Ursache wird eine persistierende Infektion mit humanen Papillomviren des Hochrisikotyps (vor allem HPV 16) angenommen. Die Vorstufe ist die klassische vulväre intraepitheliale Neoplasie (uVIN/HSIL). Dieser Subtyp zeigt p16-Überexpression und hat eine vergleichsweise günstige Prognose.
• HPV-unabhängig mit TP53-Mutation (HPV-I/p53mut): Tritt bevorzugt bei Frauen um das 70. Lebensjahr auf, häufig auf dem Boden eines Lichen sclerosus. Die Vorstufe ist die differenzierte vulväre intraepitheliale Neoplasie (dVIN). Dieser Subtyp zeigt ein aberrantes p53-Muster, eine rasche Progression und eine schlechtere Prognose.
• HPV-unabhängig mit TP53-Wildtyp (HPV-I/p53wt): Betrifft Frauen zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr, zeigt eine intermediäre Prognose und ist mit Mutationen in HRAS, NOTCH1 oder PIK3CA assoziiert.

Als weitere Risikofaktoren gelten Nikotinabusus und Immunsuppression.

90–95 % der Vulvakarzinome sind Plattenepithelkarzinome, ca. 5 % sind Adenokarzinome. Selten finden sich Sarkome, Basalzellkarzinome, Melanome oder Metastasen anderer Primärtumoren.^[2]

Die molekulare Subtypisierung mittels immunhistochemischer Untersuchung von p16 und p53 dient der Prognoseabschätzung. Bei unklaren Färbeergebnissen ist eine weiterführende Analyse auf HPV-Hochrisiko-DNA oder TP53-Mutationen indiziert.

Das Vulvakarzinom tritt am häufigsten an den Labia majora auf, gefolgt von der Klitoris, den Labia minora, dem Perineum, der Periurethralregion und der Bartholinischen Drüse.

Frühsymptome sind häufig unspezifisch oder fehlen. Bis zu 50 % der Patientinnen sind bei Diagnosestellung asymptomatisch. Das häufigste Beschwerdebild ist der Pruritus. Weitere Symptome sind vulväre und perineale Schmerzen, Brennen, Dysurie, Blutungen und Fluor.

Bis zu 50 % der HPV-assoziierten Neoplasien treten multifokal auf. Multizentrische Läsionen der Vagina oder Cervix uteri sind möglich und müssen miterfasst werden. Im fortgeschrittenen Stadium können Anus, Urethra, Harnblase und Rektum befallen sein. Eine Fistelbildung mit Inkontinenz ist möglich.

Die Metastasierung erfolgt frühzeitig lymphogen in die inguinalen und pelvinen Lymphknoten. Das Risiko von Lymphknotenmetastasen steigt mit zunehmender Invasionstiefe.

Klinische Diagnostik

Die Grundlage der Abklärungsdiagnostik ist die Inspektion, ergänzt durch eine Vulvoskopie einschließlich der Inspektion des Anus sowie die Palpation der Leisten. Bei auffälligen Befunden erfolgt eine Gewebeentnahme. Die Vulvoskopie ermöglicht die Charakterisierung von Läsionen und die Identifikation makroskopisch unauffälliger Veränderungen. Bei nicht-verhornenden Arealen kann 3–5 %ige Essigsäure als Hilfsmittel eingesetzt werden.^[1]

Biopsie

Alle suspekten Läsionen werden histologisch abgeklärt. Bei Multifokalität oder heterogenen Läsionen sind mehrere Biopsien erforderlich:

• Stanzbiopsie: Ermöglicht die Bestimmung der Invasionstiefe; Methode der Wahl bei Karzinomverdacht.
• Exzisionsbiopsie: Obligat bei melanomsuspekten pigmentierten Läsionen; bei zirkumskripten Herden mit VIN-Verdacht möglich. Die Biopsien werden in Stufenschnitten aufgearbeitet.

Da der zytologische Abstrich an der Vulva eine geringe Spezifität aufweist, sollte aus jeder unklaren Läsion eine Biopsie gewonnen werden.

Bildgebende Diagnostik

Die bildgebende Diagnostik richtet sich nach dem klinischen Tumorstadium:^[1]

• die Magnetresonanztomographie (MRT) ist das bevorzugte Verfahren zur Beurteilung der Tumorausdehnung und der Weichteile
• die Computertomographie (CT) hat bei Tumoren unter 4 cm einen limitierten Stellenwert für den Nachweis inguinaler Lymphknotenmetastasen. Sie kann jedoch zur Beurteilung fortgeschrittener Tumorstadien sowie zum Ausschluss von Fernmetastasen ergänzend eingesetzt werden.
• eine PET-CT kann in speziellen klinischen Situationen eingesetzt werden, insbesondere bei Verdacht auf okkulte Lymphknoten- oder Fernmetastasen, unklaren bildgebenden Befunden oder im Rahmen der Rezidivdiagnostik

Vor der Sentinel-Lymphonodektomie (SLNE) erfolgt eine bildgebende Untersuchung der inguinofemoralen Lymphknoten mittels hochauflösendem Ultraschall oder MRT. Bei suspekten Lymphknoten wird eine ultraschallgestützte Feinnadelaspiration (FNA) oder Stanzbiopsie durchgeführt, sofern dies die Behandlungsstrategie beeinflussen könnte. Ergänzende Untersuchungen sind die Zystoskopie und die Rektoskopie.

Molekulare Diagnostik

Die Testung der PD-L1-Expression im Tumorgewebe ist sinnvoll, da sie die Indikation zur immunmodulatorischen Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren beeinflusst. Eine routinemäßige Bestimmung des Squamous Cell Carcinoma Antigen (SCC-Antigens) erfolgt nicht. Im rezidivierten oder metastasierten Stadium kann es zur Verlaufskontrolle verwendet werden.

Die postoperative Stadieneinteilung erfolgt nach der pTNM-Klassifikation; die Angabe des FIGO-Stadiums ist optional.

Operative Therapie des Primärtumors

Die lokal-radikale Exzision ist die operative Methode der Wahl. Sie ist der radikalen Vulvektomie hinsichtlich der onkologischen Sicherheit gleichwertig und geht mit geringerer Morbidität einher.^[1] Bei multifokalen Karzinomen sollte zwischen lokal-radikaler Exzision der einzelnen Läsionen und Vulvektomie abgewogen werden.

Operative Therapie der Lymphabflusswege

Bei Tumoren im Frühstadium (T1, Tumorgröße < 4 cm, klinisch und bildgebend negativer Lymphknotenstatus) ist die Sentinel-Lymphonodektomie das Standardverfahren. Sie ersetzt die routinemäßige inguinofemorale Lymphadenektomie und reduziert deren Morbidität (Lymphödem, Wundheilungsstörungen).^[3] Bei Mikrometastasen im Sentinel-Lymphknoten (≤ 2 mm) ist eine inguinofemorale Strahlentherapie eine Alternative zur Lymphadenektomie. Bei Makrometastasen (> 2 mm) ist die Lymphadenektomie bevorzugtes Vorgehen.

Strahlentherapie

Eine adjuvante Strahlentherapie des Tumorbettes ist bei positivem oder knappem Resektionsrand indiziert. Die inguinale und pelvine Lymphregion wird nach Lymphknotenbefall strahlentherapeutisch behandelt. Eine primäre Radiochemotherapie kommt bei lokal fortgeschrittenen Tumoren (T2/T3) zum Einsatz, insbesondere wenn Kontinenz- oder Funktionserhalt angestrebt wird. Eine sekundäre Tumorresektion ist bei inkompletter Remission angezeigt.

Systemische Therapie

Beim metastasierten oder nicht mehr lokal therapierbaren Vulvakarzinom ist eine platinbasierte Kombinationschemotherapie indiziert. International werden insbesondere Carboplatin oder Cisplatin in Kombination mit Paclitaxel eingesetzt. Für die Antikörpertherapien besteht derzeit (2026) keine Zulassung für das Vulvakarzinom (Off-Label-Use):^[1]

• Bevacizumab kann in Analogie zur Behandlung des metastasierten Zervixkarzinoms angeboten werden
• Pembrolizumab kann bei PD-L1-Positivität in Analogie zur Behandlung des metastasierten Zervixkarzinoms zusätzlich angeboten werden ^[1]

In der Zweit- und höheren Therapielinie ist die Datenlage begrenzt. Eine eindeutige Empfehlung zur Zweitlinientherapie kann nicht gegeben werden. Mögliche Optionen stellen dar:

• Cemiplimab (zugelassen beim kutanen Plattenepithelkarzinom)
• Pembrolizumab, Nivolumab oder Nivolumab/Ipilimumab (off-label)

Bei metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Vulvakarzinom ist eine Vorstellung im molekularen Tumorboard zur Evaluation zielgerichteter Therapien (TMB, Mikrosatelliteninstabilität, NTRK-Genfusionen) sinnvoll.

Die Nachsorge erfolgt in den ersten drei Jahren alle drei Monate, im vierten und fünften Jahr alle sechs Monate und ab dem sechsten Jahr mindestens jährlich. Da ein klinisch relevanter Anteil der Lokalrezidive erst nach fünf Jahren auftreten kann, wird eine Nachsorge über die 5-Jahres-Grenze hinaus empfohlen.^[1]

Ergänzend zur klinischen Untersuchung kann eine Leistensonographie im Rahmen der Nachsorge durchgeführt werden. Eine Bestimmung des SCC-Antigens ist in der Routinenachsorge nicht empfohlen. Aufgrund des erhöhten Risikos für genitale Dysplasien (ca. 10 % über 6 Jahre) nach Vulvakarzinom sind zytologische Kontrollen der Zervix und Vagina sinnvoll.

Primärprävention

Eine Primärprävention der HPV-assoziierten VIN ist durch eine HPV-Impfung möglich. Indirekt ist dadurch auch eine Prävention des Vulvakarzinoms zu erwarten.^[1] Ein Lichen sclerosus der Vulva wird auch unter dem Gesichtspunkt der Prävention eines Vulvakarzinoms konsequent therapiert.^[1]

Sekundärprävention

Die Inspektion der gesamten Vulva ist ein obilgater Bestandteil der gynäkologischen Krebsfrüherkennungsuntersuchung, die einmal jährlich für Frauen ab 20 Jahren vorgesehen ist.^[1]

Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt in Deutschland 73 %. 28–40 % aller Patientinnen erleiden ein lokoregionäres Rezidiv. Primäre inguinale Lymphknotenmetastasen stellen den wichtigsten Risikofaktor für ein Rezidiv dar. HPV-assoziierte Karzinome haben gegenüber HPV-unabhängigen Karzinomen eine günstigere Prognose.