Tazemetostat

Tazemetostat ist eine niedermolekulare Verbindung mit der Summenformel C₃₄H₄₄N₄O₄. Tazemetostat weist eine hohe Affinität und Selektivität für EZH2 auf.

EZH2 ist eine katalytische Untereinheit des Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), welche die Trimethylierung von Histon H3 an Lysin 27 (H3K27me3) katalysiert. Dadurch wird die Expression zahlreicher Gene epigenetisch unterdrückt. Aktivierende EZH2-Mutationen oder eine Überexpression von EZH2 fördern bei verschiedenen Tumoren die Zellproliferation.

Tazemetostat hemmt das Onkogen EZH2 über einen kompetitiven Mechanismus, indem es die Bindung des Cofaktors S-Adenosylmethionin (SAM) verhindert. Die Methyltransferase-Aktivität von EZH2 ist somit blockiert. Die Aufhebung dieser reprimierenden Histonmodifikation induziert die Transkription diverser Gene, die entscheidend für die Erkennung und Abtötung der Tumorzellen sind.

Tazemetostat hemmt sowohl Wildtyp- als auch mutierte Formen von EZH2 mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration (IC₅₀) von 2 bis 38 nM.

Nach oraler Gabe wird Tazemetostat rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (C_max) wird nach etwa 1 bis 2 Stunden erreicht. In der Leber wird der Wirkstoff durch CYP3A4 zu pharmakologisch inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 3 bis 8 Stunden. Die Elimination erfolgt überwiegend über die Fäzes, ein geringerer Anteil wird renal ausgeschieden.

Tazemetostat wird bei folgenden Indikationen eingesetzt:

• lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Epitheloidsarkom, sofern keine vollständige Resektion möglich ist
• rezidiviertes oder refraktäres follikuläres Lymphom mit EZH2-Mutation nach mindestens einer Vortherapie
• rezidiviertes oder refraktäres follikuläres Lymphom ohne EZH2-Mutation, wenn keine zufriedenstellenden Therapiealternativen bestehen (je nach Zulassungsregion)

Tazemetostat ist als Tablette mit 200 mg Wirkstoff zur oralen Applikation verfügbar.

Die empfohlene Dosierung bei Erwachsenen ist 2 x 800 mg täglich.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen:

• Schmerzen
• Anämie
• Müdigkeit
• gastrointestinale Nebenwirkungen (Bauchschmerzen, Obstipation, Erbrechen, Übelkeit)
• Hyperglykämie
• Fatigue
• Inappetenz
• Thrombozytopenie
• Lymphopenie
• Infektionen

Es besteht das Risiko sekundärer hämatologischer Neoplasien (MDS/AML)

Aufgrund der CYP3A4-vermittelten Metabolisierung sind klinisch relevante Wechselwirkungen mit starken CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren möglich.

Eine absolute Kontraindikation besteht bei einer Überempfindlichkeit gegen Tazemetostat oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Während der Behandlung und bis zu dem in der Fachinformation angegebenen Zeitraum nach Therapieende ist aufgrund des potenziellen Embryotoxizität eine zuverlässige Kontrazeption erforderlich. Eine Anwendung in der Schwangerschaft sollte nur erfolgen, wenn der potenzielle Nutzen die Risiken überwiegt. Während der Behandlung und für eine gewisse Zeit danach sollte nicht gestillt werden.

Tazemetostat erhielt 2018 von der EMA den Orphan-Drug-Status für die Behandlung des follikulären Lymphoms.

Die erste Marktzulassung erfolgte 2020 durch die FDA für die Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Epitheloidsarkoms sowie bestimmter Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulären Lymphom.

• pharmazeutische-zeitung.de - Neuer Wirkstoff für Epithelsarkome, abgerufen am 03.03.2022
• Medscape - Tazverik, abgerufen am 03.03.2022
• Morin et al. Treating lymphoma is now a bit EZ-er Blood Adv. 2021
• Gulati et al. EMERGING DRUG PROFILE Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) Inhibitors Leuk Lymphoma 2018