Subnormotherme Maschinenperfusion

Mit zunehmender Temperatur steigt die Stoffwechselaktivität des perfundierten Organs. Während diese unter hypothermen Bedingungen stark reduziert ist, ermöglicht die SNMP bereits eine relevante mitochondriale Aktivität, Synthese von Adenosintriphosphat (ATP) und verschiedene organspezifische Stoffwechselfunktionen.

Aufgrund des gegenüber der NMP weiterhin reduzierten Sauerstoff- und Substratbedarfs kann die Zusammensetzung des Perfusats vereinfacht werden. In experimentellen Protokollen kann eine SNMP teilweise ohne Erythrozyten oder andere zelluläre Sauerstoffträger durchgeführt werden. Eine aktive Oxygenierung des Perfusats ist aufgrund des wieder zunehmenden Stoffwechsels dennoch erforderlich.

Temperatur, Perfusionsdruck, Fluss und Zusammensetzung des Perfusats unterscheiden sich zwischen den verschiedenen experimentellen und klinischen Protokollen. Die Temperaturbezeichnungen werden in der Literatur nicht durchgängig einheitlich verwendet; insbesondere wurden auch Perfusionen bei 20–22 °C als subnormotherm bezeichnet.^[1] Die EASL-Leitlinie zur Lebertransplantation von 2024 ordnet der subnormothermen Maschinenperfusion hingegen 25–34 °C zu und grenzt davon die midtherme Maschinenperfusion bei 13–24 °C ab.^[2]

Bei der Leber erfolgt die Perfusion über die Vena portae und je nach Protokoll zusätzlich über die Arteria hepatica. Das Perfusionssystem umfasst typischerweise ein Reservoir, Pumpen, Oxygenator und Wärmetauscher sowie Sensoren zur kontinuierlichen Erfassung von Druck, Fluss und Temperatur.

Das Perfusat enthält in Abhängigkeit vom jeweiligen Protokoll unter anderem Elektrolyte, Puffer, Nährstoffe und weitere metabolisch relevante Substanzen. Durch die Oxygenierung soll trotz des gesteigerten Stoffwechsels eine ausreichende Sauerstoffversorgung des Organs gewährleistet werden.

Die SNMP kann unmittelbar nach der Organentnahme oder nach vorausgehender statischer Kaltlagerung eingesetzt werden. Darüber hinaus kann sie Bestandteil von Protokollen mit schrittweiser Erwärmung des Organs sein.

Die subnormotherme Temperatur ermöglicht die Wiederaufnahme zahlreicher zellulärer Stoffwechselprozesse bei gleichzeitig geringerem metabolischem Bedarf als unter normothermen Bedingungen.

Während der Perfusion können unter anderem mitochondriale Funktionen wiederhergestellt und intrazelluläre Energiereserven in Form von ATP regeneriert werden. Gleichzeitig ermöglicht die kontinuierliche Perfusion die Entfernung von Stoffwechselprodukten und die Versorgung des Gewebes mit Sauerstoff und Substraten.

Die reduzierte Temperatur kann gegenüber einer unmittelbaren normothermen Reperfusion zudem den metabolischen Übergang nach einer vorausgegangenen Ischämie abmildern. Hierdurch sollen oxidative und mitochondriale Schäden während der Wiedererwärmung begrenzt werden.

Die Übergänge zwischen den Temperaturbereichen sind nicht einheitlich definiert. Insbesondere können sich SNMP und Verfahren der kontrollierten Wiedererwärmung hinsichtlich der verwendeten Temperaturen überschneiden.

Von der SNMP abzugrenzen ist die Controlled Oxygenated Rewarming (COR). Dabei wird ein zuvor hypotherm konserviertes Organ während einer oxygenierten Maschinenperfusion kontrolliert und schrittweise erwärmt. Bei der SNMP steht dagegen die Perfusion bei einer konstanten subnormothermen Zieltemperatur im Vordergrund.

Da bei subnormothermen Temperaturen bereits eine relevante metabolische Aktivität besteht, können während der SNMP verschiedene biochemische und funktionelle Parameter untersucht werden.

Bei der Leber gehören hierzu beispielsweise Laktatmetabolismus, Glukosestoffwechsel, pH-Wert, Sauerstoffverbrauch sowie arterielle und portale Perfusionsparameter. Abhängig von der verwendeten Temperatur kann auch eine Galleproduktion auftreten.

Damit bietet die SNMP grundsätzlich Möglichkeiten zur Viabilitätsbeurteilung, die bei rein hypothermen Verfahren aufgrund des stark reduzierten Stoffwechsels eingeschränkter sind. Die Aussagekraft der einzelnen Parameter und geeignete Grenzwerte sind jedoch nicht ausreichend standardisiert.

Zu den verfahrensbedingten Risiken der subnormothermen Maschinenperfusion zählen unzureichende Oxygenierung mit daraus resultierender metabolischer Entgleisung, perfusionsbedingte Endothelschäden durch ungeeignete Druck- und Flussverhältnisse sowie ischämie-/reperfusionsbedingte Gewebeschäden während der Wiedererwärmung.^[3] Weitere Fehlerquellen sind eine Kontamination des Perfusats, technische Ausfälle des Perfusionssystems und eine unzureichende Temperaturkontrolle.^[3] Die Beurteilung der Organviabilität ist unter SNMP zudem nicht standardisiert; biochemische und funktionelle Parameter können zwischen Protokollen variieren und einzelne Marker die spätere Transplantatfunktion unzureichend abbilden.^[3][4]

Die SNMP wurde insbesondere für die Lebertransplantation als Möglichkeit zur Konservierung und Rekonditionierung von Spenderorganen untersucht. Von besonderem Interesse sind Organe mit erweiterten Spenderkriterien, beispielsweise steatotische Lebern oder Organe nach längerer Ischämie.

Ein möglicher Vorteil gegenüber der NMP besteht darin, dass eine ausreichende metabolische Aktivität bereits bei geringerem Sauerstoff- und Substratbedarf erreicht werden kann. Dadurch kann die Perfusion technisch weniger aufwendig sein und teilweise auf erythrozytenhaltige Perfusate verzichten.

Darüber hinaus wird die SNMP experimentell als Plattform für therapeutische Interventionen untersucht. Hierzu gehören beispielsweise pharmakologische Behandlungen und Ansätze zur Reduktion der Steatose von Spenderlebern.

Im Vergleich zu HMP bzw. HOPE und NMP ist die klinische Evidenz für die SNMP jedoch deutlich geringer. Ein Großteil der Erkenntnisse stammt aus präklinischen und frühen klinischen Untersuchungen. Ein einheitlicher klinischer Standard hinsichtlich Temperatur, Perfusat, Perfusionsdauer und Viabilitätskriterien ist bislang nicht etabliert.

• Bruinsma et al., Subnormothermic machine perfusion for ex vivo preservation and recovery of the human liver for transplantation, American Journal of Transplantation, 2014
• Bruinsma et al., Metabolic profiling during ex vivo machine perfusion of the human liver, Scientific Reports, 2016
• Hoyer et al., Controlled Oxygenated Rewarming of Cold Stored Livers Prior to Transplantation, Transplantation, 2016
• Schlegel et al., machine perfusion strategies in liver transplantation, Hepatobiliary Surg. Nutr., 2019