Protein-Methyltransferase

Als Methylgruppendonor fungiert S-Adenosylmethionin (SAM). Die Reaktion ist eine nukleophile Substitution (S_N2-Reaktion), bei der das Schwefelatom des SAM die Abgangsgruppe bildet.

Meist werden die Aminosäuren Lysin oder Arginin methyliert, dabei können beide jeweils mehrfach methyliert werden:

• Lysin kann mono-, di- oder trimethyliert vorliegen
• Arginin kann mono- und dimethyliert vorliegen, wobei zwischen symmetrischer und asymmetrischer Dimethylierung unterschieden wird

In seltenen Fällen werden auch Histidin, Glutamat, Asparagin oder Cystein methyliert. Eine Variante ist die Methylierung der freien Aminogruppe am N-Terminus des Proteins. Hierfür sind sogenannte N-terminale-Methyltransferasen (NTMTs) verantwortlich.

Die Methylgruppe ist im Vergleich zu anderen PTMs eher klein und beeinflusst die positive Ladung der modifizierten Arginin- und Lysinreste nicht. Mit zunehmendem Methylierungsgrad (von Mono- zu Trimethylierung) verringert sich die Fähigkeit zur Wasserstoffbrückenbildung und die Lipophilie steigt. Methylierungen haben zudem einen langsameren Turnover im Vergleich zu anderen PTMs, wie Phosphorylierungen oder Acetylierungen.^[1]

...nach Substratklassen

• Histon-Methyltransferasen
• Non-Histon-Methyltransferasen

...nach Aminosäure

• Protein-Arginin-Methyltransferasen (PRMTs)
• Protein-Lysin-Methyltransferasen (PKMTs)

Nachfolgend sind einige Vertreter der Protein-Methyltransferasen aufgeführt:

• DOT1L
• EZH2
• PRDM2
• NSD1
• SMYD3
• SETD6
• METTL21B
• NTMT1

Die Beeinträchtigung bestimmter Protein-Methyltransferasen wurde bei entzündlichen, metabolischen, neurodegenerativen sowie Krebserkrankungen beschrieben.

Diverse Protein-Methyltransferase-Inhibitoren befinden sich in der präklinischen und klinischen Erforschung. Es handelt sich dabei meist um kompetitive Antagonisten von SAM, welche die Bindung des Methylgruppendonors verhindern.