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Polynukleotidkinase 3-Phosphatase

Synonyme: PNKP, DNA 5-Kinase/3-Phosphatase, Bifunctional Polynucleotide Phosphatase/Kinase
Englisch: Polynucleotide 3'-phosphatase

1 Definition

Die Polynukleotidkinase 3-Phosphatase, kurz PNKP, ist ein bifunktionelles Enzym in Eukaryoten. Es kann freie 5'-Enden in der DNA phosphorylieren und Phosphatgruppen vom 3'-Ende abspalten. Es hat eine wichtige Funktion in der DNA-Reparatur, indem es kompatible Enden von durchtrennten DNA-Strängen erzeugt.

2 Hintergrund

DNA-Schäden wie Einzelstrangbrüche führen zu einer Durchtrennung der Nukleotidkette. Die dadurch entstehenden Brüche müssen meist zuerst verarbeitet werden, bevor die entstandenen Lücken durch DNA-Polymerasen und Ligasen wieder verschlossen werden können. Da die zufällige Durchtrennung der Stränge zu vielfältigen beschädigten Enden führen kann, sind oft weitere Enzyme beteiligt, wie APE1, das Desoxyribosefragmente entfernt, oder APTX, das Adenylierungen vom 5'-Ende entfernt.[1]

3 Genetik

Das Gen für PNKP befindet sich beim Menschen auf Chromosom 19 an Genlokus q13.33. Es besteht aus 17 Exons.

4 Biochemie

PNKP ist ein bifunktionelles Enzym, besitzt also zwei unterschiedliche Funktionen in einem Protein. Die funktionellen Einheiten befinden sich auf zwei Subdomänen am C-Terminus des Moleküls. Die Interaktion mit Reparaturproteinen wie XRCC1 und XRCC4 geschieht über eine N-terminale Domäne, die als "Forkhead-associated" bezeichnet wird. Die katalytischen Untereinheiten befinden sich auf derselben Seite des Proteins in einem Spalt. Der Spalt hat eine definierte ATP- und eine DNA-bindende Region.

PNKP zeigt große strukturelle Ähnlichkeiten zur viralen T4-Polynukleotidkinase (T4 PNK), die eine wichtige Rolle in der Biotechnologie spielt.

5 Mechanismus

An der beschädigten Stelle bilden die Proteine XRCC1 und XRCC4 ein Gerüst, an das PNKP binden kann. XRCC1 stimuliert außerdem die Aktivität der Kinase- und Phosphatasedomäne. Dies führt zur Hydrolyse eines 3-Phosphats und zur Phosphorylierung des 5'-Endes. Die DNA-Polymerase kann nun am neuen 3'-OH Ende beginnen die fehlenden Nukleotide zu synthetisieren. Die Lücke wird schließlich durch Ligasen verschlossen.

Die Präsenz von PNKP konnte bei Reparaturmechanismen nachgewiesen, die durchtrennte Stränge zusammenfügen (Nicht-homologe Endverknüpfung, Einzelstrangbruch) oder dies im Laufe der Reparatur erfordern (Basen-Exzisionsreparatur).[2]

6 Quellen

  1. Jilani, A. et al. Molecular cloning of the human gene, PNKP, encoding a polynucleotide kinase 3'-phosphatase and evidence for its role in repair of DNA strand breaks caused by oxidative damage. J Biol Chem 274, 24176-24186 (1999).
  2. Weinfeld, M., Mani, R. S., Abdou, I., Aceytuno, R. D. & Glover, J. N. Tidying up loose ends: the role of polynucleotide kinase/phosphatase in DNA strand break repair. Trends Biochem Sci 36, 262-271, doi:10.1016/j.tibs.2011.01.006 (2011).

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