Pelabresib

Pelabresib hemmt selektiv die BET-Proteine ("Bromodomänen and Extra-Terminal motif"), insbesondere BRD2, BRD3 und BRD4. BET-Proteine regulieren die Transkription zahlreicher Gene, die an Zellproliferation, Entzündungsreaktionen und Fibrose beteiligt sind.

Durch die Hemmung von BRD4 wird die Expression proinflammatorischer Zytokine sowie fibrosefördernder Signalwege reduziert. Darüber hinaus beeinflusst Pelabresib die Funktion klonaler Megakaryozyten und schwächt die pathologische Knochenmarkfibrose ab.

Pelabresib wird oral verabreicht. Nach Resorption erfolgt die Metabolisierung überwiegend über das Cytochrom-P450-System in der Leber. Die Eliminationshalbwertszeit ermöglicht eine einmal tägliche Anwendung. Detaillierte pharmakokinetische Daten sind bislang (2026) nur eingeschränkt publiziert.

Der Wirkstoff vor allem bei Patienten mit primärer Myelofibrose (PMF), Post-PV-Myelofibrose und Post-ET-Myelofibrose untersucht. Der Schwerpunkt liegt auf der Kombinationstherapie mit Ruxolitinib.

MANIFEST

In der Phase-II-Studie MANIFEST zeigte Pelabresib bei Patienten mit Myelofibrose klinisch relevante Verbesserungen der Splenomegalie, der krankheitsassoziierten Symptomatik sowie Hinweise auf krankheitsmodifizierende Effekte mit Reduktion der Knochenmarkfibrose.

MANIFEST-2

Die randomisierte Phase-III-Studie MANIFEST-2 untersuchte Pelabresib in Kombination mit Ruxolitinib bei JAK-Inhibitor-naiven Patienten mit Myelofibrose. Die Kombination führte zu einer stärkeren Reduktion des Milzvolumens und einer Verbesserung der Symptomlast gegenüber Ruxolitinib allein. Die Ergebnisse werden als Hinweis auf einen potenziell krankheitsmodifizierenden Therapieansatz gewertet.

Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen zählen:

• Thrombozytopenie
• Anämie
• Diarrhö
• Übelkeit
• Fatigue
• periphere Ödeme

Pelabresib ist derzeit (2026) in der Europäischen Union und den USA nicht zugelassen.

• Rampal RK et al.: Pelabresib plus ruxolitinib for JAK inhibitor-naive myelofibrosis: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2025 May;31(5):1531-1538. doi: 10.1038/s41591-025-03572-3. Epub 2025 Mar 10. PMID: 40065169; PMCID: PMC12092244.