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O-6-Methylguanin

Synonyme: O6-Methylguanin, O6-MeG, 6-O-Methylguanin, O(6)-Methylguanin, m6G, 2-Amino-6-Methoxypurin
Englisch: 6-O-Methylguanine

1 Definition

O-6-Methylguanin ist ein Derivat der Nukleobase Guanin. Es entsteht durch alkylierende Reagenzien und wirkt karzinogen, wenn es nicht aus der DNA entfernt wird.

2 Chemie

O-6-Methylguanin ist wie Guanin aus einem aromatischen Sechs-Kohlenstoff-Ring aufgebaut, an den sich ein Fünferring anschließt. In der Ringstruktur substituieren vier Stickstoff-Atome die Kohlenstoff-Atome 1,3,7 und 9. An das C2-Atom ist eine Aminogruppe gebunden. Am C6-Atom befindet sich aber ein alkylierter Sauerstoff. Die Summenformel lautet C6H7N5O.

O-6-Methylguanin

3 Entstehung

O-6-Methylguanin entsteht durch endogene oder exogene alkylierende Reagenzien, insbesondere durch N-Nitrosoverbindungen (Englisch: N-nitroso-compounds). Diese kommen in Tabakrauch, aber auch in einigen Lebensmitteln vor. Endogen werden sie besonders im Dickdarm gebildet.

O-6-Methylguanin kann in der DNA zu Punktmutationen führen. Da O-6-Methylguanin Basenpaarungen mit Thymin und Cytosin eingehen kann, können hier Guanin zu Adenin Transversionen auftreten.[1]

4 Reparatur

O-6-Methylguanin Addukte werden durch die O-6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) repariert. Durch ein Cystein im katalytischen Zentrum überträgt MGMT die Alkylgruppe auf sich selbst. Die Gruppe verbleibt irreversibel an MGMT gebunden, weshalb das Enzym danach verbraucht ist und keine weiteren Reaktionen eingehen kann. MGMT wird daher auch als "Selbstmord-Enzym" bezeichnet (Englisch: "suicide enzyme"). Es handelt sich aber nicht um ein Enzym, da diese nach der Reaktion unverbraucht vorliegen.

O-6-Methylguanin wird auch durch die Fehlpaarungsreparatur erkannt. In der Folge kann es zur Umwandlung in Einzelstrangbrüche, aber auch Doppelstrangbrüche kommen. Stärkeres Auftreten von O-6-Methylguanin führt aber zum Zelltod.[2]

5 Klinische Bedeutung

Tiermodelle haben gezeigt, dass eine Inaktivierung der MGMT oder Fehlpaarungsreparatur zu einer Hypersensitivität gegenüber alkylierenden Reagenzien führt. Es kommt zu einer massiv erhöhten Mutationsrate und in Folge zu einem stark erhöhten Auftreten von Tumoren. Beim Menschen ist O-6-Methylguanin besonders mit der Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms assoziert.[3]

siehe auch: O-6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase

6 Quellen

  1. Jena, N. R. & Bansal, M. Mutagenicity associated with O6-methylguanine-DNA damage and mechanism of nucleotide flipping by AGT during repair. Phys Biol 8, 046007, doi:10.1088/1478-3975/8/4/046007 (2011).
  2. Noonan, E. M., Shah, D., Yaffe, M. B., Lauffenburger, D. A. & Samson, L. D. O6-Methylguanine DNA lesions induce an intra-S-phase arrest from which cells exit into apoptosis governed by early and late multi-pathway signaling network activation. Integr Biol (Camb) 4, 1237-1255, doi:10.1039/c2ib20091k (2012).
  3. Fahrer, J. & Kaina, B. O6-methylguanine-DNA methyltransferase in the defense against N-nitroso compounds and colorectal cancer. Carcinogenesis 34, 2435-2442, doi:10.1093/carcin/bgt275 (2013).

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