Navepegritid

Navepegritid wird mithilfe der TransCon-Technologie („Transiente Konjugation“) hergestellt. Dabei ist der pharmakologisch aktive, unmodifizierte Wirkstoff vorübergehend über einen spezifischen TransCon-Linker an einen inerten Träger gebunden. In gebundener Form ist der Wirkstoff inaktiv und vor Rezeptorbindung, renaler Clearance und proteolytischem Abbau geschützt. Nach subkutaner Applikation kommt es unter physiologischen Bedingungen (abhängig von pH-Wert und Temperatur) zu einer kontinuierlichen, vorhersehbaren Freisetzung des unveränderten Wirkstoffs, wobei dessen ursprünglicher Wirkmechanismus erhalten bleibt.^[1]

Die in Deutschland entwickelte TransCon-Technologie bildet die Basis für weitere Therapeutika für seltene endokrine Erkrankungen. Dazu zählen das 2023 zugelassene Wachstumshormon-Präparat Lonapegsomatropin (Skytrofa) sowie Palopegteriparatid (Yorvipath), das 2024 zur Behandlung von chronischem Hypoparathyreoidismus bei Erwachsenen eingeführt wurde.^[6][7] Für beide TransCon-basierten Wirkstoffe liegen klinische Daten aus mehrjährigen Studien vor, die ein konsistentes Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil beschreiben.^[8][9][10]

Wirkmechanismus

Navepegritid entfaltet seine physiologischen und systemischen Effekte durch eine kontinuierliche Freisetzung von C-Typ-natriuretischem Peptid (CNP) und eine daraus resultierende dauerhafte systemische Exposition (t_1/2 ~120 Stunden). Das freigesetzte CNP aktiviert den Natriuretischen-Peptid-Rezeptor B (NPR-B) in verschiedenen Geweben und wirkt dadurch kontinuierlich der konstitutiv aktiven FGFR3-Signalübertragung, die der Achondroplasie zugrunde liegt, entgegen.^[1]

Im Knochengewebe ist CNP ein positiver Regulator des enchondralen Knochenwachstums, indem es über die Aktivierung von NPR-B die cGMP-Produktion stimuliert. Dies führt zur Hemmung des MAP-Kinase-Signalwegs downstream von FGFR3 und fördert die Differenzierung von Chondrozyten.^{[11][12][13][14][15]}

Für das Muskelgewebe wird angenommen, dass CNP zusätzliche Effekte entfalten könnte, darunter eine Verbesserung der muskulären Ausdauer und Kraft. Diese Effekte gelten derzeit als hypothetisch und sind Gegenstand weiterer Untersuchungen.^{[3][16][17][18]}

Die ApproaCH-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-2b-Studie, in der 84 Kinder im Alter von 2 bis 11 Jahren mit genetisch bestätigter Achondroplasie einmal wöchentlich subkutan entweder 100 µg/kg Navepegritid oder Placebo erhielten. Primärer Endpunkt war die annualisierte Wachstumsgeschwindigkeit (AGV) nach 52 Wochen. Unter Behandlung mit Navepegritid zeigte sich eine signifikant höhere AGV im Vergleich zu Placebo (Differenz 1,49 cm/Jahr; 95 %-KI 1,05–1,93; p < 0,001).^[3]

Über den primären Endpunkt hinaus wurden gegenüber Placebo Verbesserungen radiografischer Parameter der unteren Extremitäten beobachtet, darunter der Femorotibialwinkel, die mechanische Achsenabweichung sowie das Verhältnis von Fibula- zu Tibialänge. Zusätzlich zeigten sich positive Veränderungen in patientenberichteten Endpunkten, erfasst mithilfe des Achondroplasia Child Experience Measure, eines standardisierten Fragebogens zur Erhebung körperlicher Funktionen und krankheitsbezogener Alltagserfahrungen bei Kindern mit Achondroplasie. Die Studiendaten weisen damit darauf hin, dass Navepegritid neben dem Längenwachstum auch funktionelle und skelettbezogene Aspekte der Erkrankung beeinflussen kann.^[3]

In der offenen Verlängerungsphase blieben die unter der Therapie beobachteten Effekte erhalten: Die erhöhte annualisierte Wachstumsgeschwindigkeit hielt bis zu 104 Wochen an. Nach Wechsel von Placebo auf Navepegritid zeigte sich ebenfalls eine vergleichbare Steigerung. Zudem blieben Verbesserungen der Körpergrößen-Z-Scores und Körperproportionen über diesen Zeitraum bestehen.^[4]

Über bis zu 104 Wochen blieb das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil konsistent ohne neue Sicherheitssignale, bei gleichzeitig abnehmender Rate an Reaktionen an der Injektionsstelle (0,35 ISRs pro Patientenjahr in Woche 104).^[4]

In der ApproaCH-Studie (NCT05598320) wurden Kinder im Alter von 2 bis 11 Jahren eingeschlossen, die eine molekulargenetisch gesicherte Achondroplasie aufwiesen und zuvor nicht mit wachstumsfördernden Substanzen behandelt worden waren.^[3]

In den USA wurde der Wirkstoff im Februar 2026 von der FDA zur Erhöhung des Längenwachstums bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren mit Achondroplasie und offenen Epiphysen zugelassen.^[5]

In der placebokontrollierten ApproaCH-Studie erhielten die Teilnehmenden im Verum-Arm einmal wöchentlich subkutane Injektionen von Navepegritid in einer Dosierung von 100 µg/kg Körpergewicht.^[3]

Die in den USA zugelassene Dosierung beträgt 0,1 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als subkutane Injektion einmal wöchentlich. Die Dosis wird entsprechend dem Körpergewicht angepasst und die Behandlung bis zum Epiphysenschluss fortgeführt.^[5]

Navepegritid zeigte in der ApproaCH-Studie eine gute Verträglichkeit. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs) waren:^[3]

• Fieber
• Infekte der oberen Atemwege
• Mittelohrentzündung
• Erbrechen
• Kopfschmerzen

Die bei einmal täglich verabreichten CNP-Analoga beobachteten vorübergehenden Blutdruckabfälle (symptomatische Hypotonien), traten unter der Behandlung mit Navepegritid nicht auf.^[3][4] Während der Studiendauer wurden zudem keine Frakturen beobachtet. Reaktionen an der Injektionsstelle wurden nur selten berichtet (0,41 pro Patientenjahr), waren überwiegend mild und vorübergehend und erforderten keine Anpassung der Therapie.^[3]

Über bis zu 104 Wochen blieb das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil konsistent ohne neue Sicherheitssignale, bei gleichzeitig abnehmender Rate an Reaktionen an der Injektionsstelle (0,35 ISRs pro Patientenjahr in Woche 104).^[4]

Navepegritid ist derzeit nicht von der EMA zugelassen.

In den USA wurde der Wirkstoff im Februar 2026 von der FDA zur Erhöhung des Längenwachstums bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren mit Achondroplasie und offenen Epiphysen zugelassen.^[5]