Mendelsche Randomisierung
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Loslegennach dem österreichischen Naturforscher und Augustinermönch Gregor Mendel (1822–1884)
Synonyme: Mendelsche Randomisation, Mendel-Randomisierung
Englisch: Mendelian randomization, Mendelian randomisation
Definition
Die mendelsche Randomisierung, kurz MR, ist ein Studiendesign der genetischen Epidemiologie. Sie nutzt genetische Varianten als Werkzeug, um den kausalen Effekt eines Risikofaktors auf ein Zielereignis zu schätzen. Grundlage ist die zufällige Verteilung der Allele von Eltern auf Nachkommen bei der Meiose. Diese Zufallsverteilung wirkt ähnlich wie die Randomisierung in einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT) und verringert so die Verzerrung.[1]
Hintergrund
Beobachtungsstudien zeigen oft Zusammenhänge zwischen einem Risikofaktor und einer Erkrankung. Diese Zusammenhänge sind aber nicht immer kausal. Häufige Gründe sind Confounder, umgekehrte Kausalität und Selektionsbias. Der Genotyp eines Menschen steht dagegen schon bei der Zeugung fest. Er ändert sich im Krankheitsverlauf nicht und hängt kaum von Lebensstil oder Umwelt ab.[2]
Die Methode wurde 2003 von George Davey Smith und Shah Ebrahim ausformuliert und etabliert. Durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) und große Biobanken wurde sie ab den 2010er-Jahren breit anwendbar.[3]
Prinzip
Die MR vergleicht Personengruppen mit unterschiedlichem Genotyp. Erhöht eine genetische Variante die Exposition und ist sie zugleich mit dem Zielereignis assoziiert, spricht das für einen kausalen Effekt. Bleibt diese Assoziation aus, ist die Exposition wahrscheinlich nur ein Begleitmerkmal, keine Ursache.
Annahmen
Drei Bedingungen müssen für jede genetische Variante erfüllt sein:
| Annahme | Bedeutung |
|---|---|
| Relevanz | Die Variante hängt tatsächlich mit der Exposition zusammen |
| Unabhängigkeit | Die Variante hängt nicht mit Confoundern zusammen |
| Ausschlussrestriktion | Die Variante wirkt nur über die Exposition auf das Zielereignis |
Nur die Relevanz lässt sich direkt prüfen. Die beiden anderen Annahmen lassen sich nicht beweisen, nur über Sensitivitätsanalysen plausibel machen.[1]
Effektschätzung
Für eine einzelne Variante teilt man ihren Effekt auf das Zielereignis durch ihren Effekt auf die Exposition (Wald-Quotient). Bei mehreren Varianten werden diese Werte meist gemeinsam ausgewertet (inversvarianzgewichtete Methode, IVW). Das Ergebnis ist ein Effektmaß, etwa eine Odds Ratio, mit Konfidenzintervall.[4]
Methodik
Datenquellen
MR-Studien nutzen entweder individuelle Daten aus einer Kohortenstudie oder öffentlich verfügbare, zusammengefasste Ergebnisse aus genomweiten Assoziationsstudien. Zusammengefasste Daten erlauben Analysen mit sehr großen Stichproben.
Auswahl der Instrumente
Als genetische Instrumente eignen sich Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP), die:
- stark genug mit der Exposition zusammenhängen (genomweite Signifikanz)
- untereinander unabhängig sind
- aus einer genetisch einheitlichen Population stammen
Vor der Auswertung werden die Effektrichtungen zwischen den Datensätzen abgeglichen (Harmonisierung).[4]
Anwendungen
Die MR dient vor allem dazu, Risikofaktoren und Arzneimittel-Zielstrukturen zu prüfen:
- Genetisch niedrigeres LDL-Cholesterin geht mit einem niedrigeren Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen einher – passend zu Statin-Studien.[5]
- Genetisch höheres HDL-Cholesterin senkte das Risiko für Myokardinfarkt dagegen nicht, obwohl Beobachtungsstudien das nahelegten.[6]
- MR an Genen wie PCSK9 hilft, Wirkungen und Nebenwirkungen neuer Wirkstoffe vorherzusagen.[3]
Klinische Bedeutung
Die MR ersetzt keine randomisierte kontrollierte Studie. Sie liefert aber einen zusätzlichen Baustein an Evidenz mit anderen Annahmen als klassische Beobachtungsstudien. Am aussagekräftigsten ist ein Befund, wenn mehrere methodische Zugänge zum gleichen Ergebnis kommen (Triangulation).[1]
Einschränkungen
Die Aussagekraft einer MR-Studie hängt stark von den Annahmen und der Datenqualität ab. Wichtige Fehlerquellen sind:
- horizontale Pleiotropie
- Confounding durch benachbarte Genvarianten
- schwache Instrumente und überlappende Stichproben
- eingeschränkte Übertragbarkeit auf andere Bevölkerungsgruppen
MR-Schätzer beschreiben den Effekt einer lebenslangen, meist kleinen Verschiebung der Exposition. Die Effektgröße lässt sich nicht direkt auf eine zeitlich begrenzte Therapie übertragen. Verlässlich ist vor allem die Richtung des Effekts.
Literatur
- Burgess S, Thompson SG. Mendelian Randomization: Methods for Causal Inference Using Genetic Variants. 2. Aufl. Chapman & Hall/CRC; 2021.
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 Sanderson E et al. Mendelian randomization. Nat Rev Methods Primers. 2022;2:6.
- ↑ Davey Smith G, Ebrahim S. ['https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12689998/ 'Mendelian randomization': can genetic epidemiology contribute to understanding environmental determinants of disease?]. Int J Epidemiol. 2003;32(1):1-22.
- ↑ 3,0 3,1 Larsson SC, Butterworth AS, Burgess S. Mendelian randomization for cardiovascular diseases: principles and applications. Eur Heart J. 2023;44(47):4913-4924.
- ↑ 4,0 4,1 Burgess S et al. Guidelines for performing Mendelian randomization investigations: update for summer 2023. Wellcome Open Res. 2023;4:186.
- ↑ Ference BA et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472.
- ↑ Voight BF et al. Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study. Lancet. 2012;380(9841):572-580.