M1AP
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LoslegenSynonyme: C2orf65, D6Mm5e, SPATA37
Englisch: meiosis 1 arrest protein, meiosis 1-arresting protein, meiosis 1-associated protein
Definition
M1AP ist ein Protein, das für die Progression der Meiose während der Spermatogenese benötigt wird. Loss-of-Function-Mutationen des M1AP-Gens führen zu einem meiotischen Arrest mit schwer beeinträchtigter Spermatogenese und zählen zu den häufigeren monogenen Ursachen männlicher Infertilität.
Genetik
Das M1AP-Gen liegt auf dem kurzen Arm von Chromosom 2 (2p13.1). Alternatives Spleißen erzeugt mehrere Transkriptvarianten mit unterschiedlichen Isoformen.
M1AP wird spezifisch in Keimzellen beider Geschlechter exprimiert. Beim Mann findet sich die Expression von der Spermatogonie bis zur sekundären Spermatozyte. Beim weiblichen Fötus wird das Protein nur bis zum Erreichen des Diktyotäns in den weiblichen Keimzellen gebildet, postnatal ist es nicht mehr nachweisbar.
Funktion
M1AP interagiert mit den drei stark konservierten Meioseproteinen SHOC1, TEX11 und SPO16, die gemeinsam den sogenannten ZZS-Komplex bilden. Dieser Komplex ist während der Prophase I der Meiose für die Bildung von Crossover-Ereignissen erforderlich, die für die korrekte Chromosomensegregation und die Entstehung haploider Keimzellen unerlässlich sind.[1]
Klinik
Verschiedene, meist autosomal-rezessiv vererbte Funktionsverlustvarianten von M1AP wurden erstmals 2020 in einer großen internationalen Kohorte von Männern identifiziert.[2]
Der Funktionsverlust von M1AP führt überwiegend zu einem Arrest in der Metaphase I der Meiose. Anders als bei Defekten der ZZS-Kernproteine bleiben Chromosomenpaarung und Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen weitgehend intakt; betroffen ist vor allem die Zahl der gebildeten Crossover.[1] Dies erklärt, warum bei M1AP-Defizienz vereinzelt auch haploide Spermatiden entstehen können, während Defekte in SHOC1, TEX11 oder SPO16 typischerweise zu einem früheren, vollständigeren Arrest führen.
Klinisch imponiert die M1AP-assoziierte Infertilität als schwere Oligozoospermie oder nicht-obstruktive Azoospermie (NOA). Betroffene Männer sind ansonsten meist gesund, ein reduziertes Hodenvolumen sowie histologische Zeichen des Keimzellverlusts können vorliegen.[2]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 Rotte et al., Genotype-specific differences in infertile men due to loss-of-function variants in M1AP or ZZS genes, EMBO Mol Med, 2025
- ↑ 2,0 2,1 Wyrwoll et al., Bi-allelic mutations in M1AP are a frequent cause of meiotic arrest and severely impaired spermatogenesis leading to male infertility, Am J Hum Genet, 2020