Initiatorcaspase

Der Mensch besitzt spezifische Proteasen, die nach Ihrer Aktivierung die Proteine der Zelle spalten, wodurch diese kontrolliert abgebaut wird. Die Aktivierung erfolgt in einer Kaskade. Zuerst werden nur einige Initiatorcaspasen rekrutiert, die wiederum ausführende Effektorcaspasen aktivieren. Diese können neben ihren Substraten wiederum eigene Vorstufen spalten, wodurch die Aktivierung beschleunigt wird.

Zu den vier Initiatorcaspasen zählen:

• Caspase 2
• Caspase 8
• Caspase 9
• Caspase 10

Die Initiatorcaspasen besitzen eine ähnliche Struktur. Sie bestehen aus einer größeren und einer kleineren Domäne, die das aktive Zentrum enthalten und durch eine flexible Region verbunden werden. Die Caspasen 8 und 10 haben an ihrem N-Terminus außerdem zwei Death-Effector-Domänen (DED), die es ihnen ermöglichen, an einen Death-Rezeptor zu binden. Die Caspasen 2 und 9 besitzen hier eine einzelne Caspase-Rekrutierungs-Domäne (CARD). Diese ermöglicht ihnen die Bindung an Proteine des intrinsischen Signalwegs (beispielsweise Apaf-1).

Die Initiatorcaspasen liegen wie die Effektorcaspasen als Zymogen, also als längere Vorstufe vor (auch Procaspase genannt).

Die Initiatorcaspasen führen die ersten proteolytischen Spaltungen nach einem apoptotischen Signal aus. Ihre Ziele sind die Effektorcaspasen, die erst durch die Spaltung ihre aktive Konformation einnehmen können und sich beispielsweise zu Heterotetrameren zusammenlagern.

Die Initiatorcaspasen können durch zwei Mechanismen aktiviert werden:

• Extrinsischer Weg (Caspase 8 und 10): Ein Ligand bindet an einen spezifischen Death-Rezeptor. Dies löst eine Konformationsänderung aus und führt zur Anlagerung von mehreren Rezeptoren, Adapterproteinen und den Initiatorcaspasen. Dieser Komplex wird auch als death-inducing signaling-complex (DISC) bezeichnet. Durch diese Anlagerung können die Procaspasen dimerisieren und sich selber spalten, wodurch sie aktiviert werden.
• Intrinsicher Weg (Caspase 2 und 9): Durch Freisetzung von mitochondriellen Proteinen kommt es zur Anlagerung von Caspasen und des Proteins Apaf-1 zum Apoptosom. Die Aktivierung der Caspasen erfolgt hier analog zum extrinsischen Weg. Die Caspase 2 ist ein Sonderfall, da sie nicht über das Apoptosom aktiviert wird, sondern über andere Mechanismen. Am bekanntesten ist die Aktivierung durch das PIDDosom.^[1][2]