Bexaroten

Bexaroten ist chemisch ein substituiertes Benzoesäure-Tetrahydronaphthalin-Derivat. Die Summenformel lautet C₂₄H₂₈O₂, die molare Masse beträgt 348,48 g/mol. Der Arzneistoff liegt als weißes bis cremefarbenes, stark lipophiles Pulver vor. Er ist praktisch unlöslich in Wasser und wenig löslich in Ethanol und Pflanzenölen.^[1][2]

Strukturformel Bexaroten

Bexaroten bindet selektiv an die Retinoid-X-Rezeptoren (RXR). Diese nukleären Rezeptoren werden in zahlreichen Geweben exprimiert. RXR bilden Homodimere sowie Heterodimere mit anderen nukleären Rezeptoren, darunter:

• Retinoid-Säure-Rezeptoren (RAR)
• Vitamin-D-Rezeptoren
• Schilddrüsenhormonrezeptoren
• Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR)
• Liver-X-Rezeptoren (LXR)

Diese Dimere wirken als Transkriptionsfaktoren und regulieren die Expression von Genen, die an Zelldifferenzierung, Zellproliferation und Apoptose beteiligt sind. Der genaue Wirkmechanismus beim kutanen T-Zell-Lymphom ist bisher (2026) nicht vollständig geklärt. In vitro hemmt Bexaroten das Wachstum von Tumorzelllinien hämatopoetischen und epithelialen Ursprungs und induziert Apoptose.^[3]

Nach oraler Gabe wird Bexaroten resorbiert, die maximale Plasmakonzentration wird nach etwa 2 Stunden erreicht. Eine fetthaltige Mahlzeit erhöht die systemische Exposition, weshalb die Einnahme mit einer Mahlzeit erfolgt. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen ist nicht bekannt.^[2]

Die Plasmaproteinbindung beträgt über 99 %. Bexaroten wird überwiegend oxidativ über CYP3A4 zu 6- und 7-Hydroxy- sowie 6- und 7-Oxo-Bexaroten metabolisiert, zusätzlich findet eine Glucuronidierung statt. Die renale Ausscheidung von Bexaroten und seinen Metaboliten beträgt weniger als 1 % der Dosis. Die terminale Eliminationshalbwertszeit liegt im Allgemeinen zwischen 1 und 3 Stunden. Bei einmal täglicher Anwendung wurde keine relevante Akkumulation beobachtet.^[3]

In der EU ist Bexaroten zur Behandlung der Hautmanifestationen eines fortgeschrittenen kutanen T-Zell-Lymphoms bei Erwachsenen zugelassen, die auf mindestens eine systemische Therapie nicht angesprochen haben.^[3]

Darüber hinaus führt die S2k-Leitlinie "Kutane Lymphome" Bexaroten als systemische Therapieoption bei Mycosis fungoides und Sézary-Syndrom auf:^[4]

• Mycosis fungoides Stadium IB–IIA: Zweitlinientherapie als Monotherapie oder in Kombination mit PUVA oder Interferon-α
• Mycosis fungoides Stadium IIB–IVB: Kombinationspartner, z.B. mit PUVA, ggf. Interferon-α und Strahlentherapie
• Sézary-Syndrom: in Kombination mit extrakorporaler Photopherese (ECP), PUVA und/oder Interferon-α; als Monotherapie Zweitlinie

In der EU ist Bexaroten als Weichkapsel mit 75 mg Wirkstoff zugelassen.^[3] In den USA steht zusätzlich ein topisches Gel mit 1 % Bexaroten zur Verfügung. Es ist zugelassen für kutane Läsionen bei refraktärem oder persistierendem kutanem T-Zell-Lymphom der Stadien IA und IB oder bei Unverträglichkeit anderer Therapien.^[5] In Deutschland ist das Gel nicht zugelassen.^[4]

Die empfohlene Initialdosis für Erwachsene beträgt 300 mg/m² Körperoberfläche einmal täglich. Die Tagesdosis wird mit einer Mahlzeit eingenommen, die Kapseln werden unzerkaut geschluckt.^[3]

Bei dosislimitierender Toxizität kann die Dosis zunächst auf 200 mg/m² und anschließend auf 100 mg/m² täglich reduziert oder die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden. Nach Abklingen der Toxizität ist eine vorsichtige Dosiserhöhung möglich. Bei älteren Patienten ist grundsätzlich keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit Niereninsuffizienz liegen keine Studien vor, daher ist eine engmaschige Überwachung erforderlich. Die Behandlung wird fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen besteht.^[3]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Zu den sehr häufigen bzw. häufigen Nebenwirkungen der systemischen Therapie zählen:^[3]

• Stoffwechsel: Hyperlipidämie mit Hypertriglyzeridämie und Hypercholesterinämie
• Endokrinium: Hypothyreose
• Blutbild: Leukopenie, Neutropenie, Anämie
• Haut: Pruritus, Exanthem, exfoliative Dermatitis, trockene Haut
• Allgemein: Kopfschmerzen, Asthenie, Übelkeit, Diarrhö, periphere Ödeme

Die Hypothyreose ist zentral bedingt. Bexaroten senkt RXR-vermittelt reversibel die Konzentrationen von TSH und Thyroxin. Bei Bedarf wird mit Levothyroxin substituiert.

Klinisch besonders relevant sind ausgeprägte Triglyzeriderhöhungen mit dem Risiko einer akuten Pankreatitis, Erhöhungen der Leberwerte bis hin zum Leberversagen sowie die Neutropenie. Vor und während der Therapie werden daher Nüchternlipide, Schilddrüsenwerte, Leberwerte und Differenzialblutbild kontrolliert. Bei Fettstoffwechselstörungen wird eine lipidsenkende Therapie eingeleitet, wobei Gemfibrozil kontraindiziert ist. Die meisten unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängig und bilden sich nach Dosisreduktion oder Absetzen zurück.^[3]

Wegen der Metabolisierung über CYP3A4 können CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Erythromycin oder Proteaseinhibitoren die Bexarotenexposition erhöhen. Grapefruitsaft wirkt ebenso. CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital oder Dexamethason können sie vermindern. Bei gleichzeitig angewendeten CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite ist besondere Vorsicht geboten.^[3]

Gemfibrozil erhöht die Bexaroten-Plasmakonzentration deutlich und darf nicht gleichzeitig angewendet werden.

Bexaroten kann seinerseits CYP3A4 induzieren und dadurch die Wirksamkeit anderer Substrate wie Tamoxifen und systemischer hormonaler Kontrazeptiva vermindern. Die Wirkung von Insulin, Sulfonylharnstoffen und Thiazolidindionen kann verstärkt werden, wodurch ein Hypoglykämierisiko besteht. Hoch dosierte Vitamin-A-Präparate können die retinoidtypische Toxizität additiv verstärken.^[3]

Bexaroten ist kontraindiziert bei:^[3]

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Frauen im gebärfähigen Alter ohne wirksame Kontrazeption
• Pankreatitis
• unkontrollierter Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie
• Hypervitaminose A
• unkontrollierter Schilddrüsenerkrankung
• Leberinsuffizienz
• bestehender systemischer Infektion

Targretin^® erhielt am 29. März 2001 eine zentralisierte Zulassung für die Europäische Union. Das Arzneimittel ist verschreibungspflichtig. Einleitung und Fortführung der Therapie sollen durch Ärzte mit Erfahrung in der Behandlung des kutanen T-Zell-Lymphoms erfolgen.^[6][3] In den USA sind neben den Kapseln auch das 1%-Gel zugelassen.^[5]

2012 beschrieb eine Arbeitsgruppe in transgenen Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit eine rasche Reduktion von Amyloid-Plaques und eine Verbesserung kognitiver Defizite unter Bexaroten. Als Mechanismus wurde eine gesteigerte Expression von Apolipoprotein E vorgeschlagen, das die Clearance von β-Amyloid fördert.^[7] Andere Arbeitsgruppen konnten die Plaquereduktion jedoch nicht reproduzieren.

In einer placebokontrollierten Phase-IIa-Studie mit 20 Patienten mit Alzheimer-Krankheit senkte Bexaroten die zerebrale Amyloidlast im Amyloid-PET insgesamt nicht. Kognitive Effekte traten nicht auf. Nur bei ApoE4-Nichtträgern zeigte sich eine regionale Amyloidreduktion. Bei fast allen behandelten Patienten stiegen die Triglyzeride an.^[8] Bexaroten ist für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit nicht zugelassen.