Avermectine

Die Avermectine entstehen als sekundäre Stoffwechselprodukte im Rahmen der mikrobiellen Fermentation. Die natürlich gebildeten Avermectine umfassen acht eng verwandte Komponenten: A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a und B2b. Auf diesen Naturstoffen basieren zahlreiche Wirkstoffe – darunter durch Fermentation gewonnene Avermectin-Präparate sowie semisynthetische Derivate wie Ivermectin, Doramectin, Eprinomectin und Selamectin.

Avermectine sind makrozyklische Lactone mit einem 16-gliedrigen Ringsystem. Sie gehören zu den oxygenierten organischen Naturstoffen und sind keine Kohlenwasserstoffe. Charakteristisch für ihre Struktur sind unter anderem ein Benzofuran-System, ein Spiroketal-System sowie glykosidisch gebundene Oleandrose-Reste.

Die acht natürlichen Avermectin-Komponenten unterscheiden sich unter anderem hinsichtlich der Substituenten an den Positionen C5, C22/C23 und C25. Die B1a-Komponente gehört zu den pharmakologisch wichtigsten Avermectin-Komponenten.

• Doramectin
• Ivermectin
• Abamectin
• Selamectin

Avermectine wirken vor allem auf das Nervensystem und die neuromuskuläre Signalübertragung von Wirbellosen. Ihr wichtigster Angriffspunkt sind glutamatgesteuerte Chloridkanäle (GluCl), die insbesondere bei Nematoden und Arthropoden vorkommen. Durch die Bindung an diese Kanäle wird deren Öffnung beziehungsweise Aktivität verstärkt und die Chloridleitfähigkeit erhöht. Der verstärkte Chlorideinstrom führt zur Hyperpolarisation der Zellmembran und beeinträchtigt dadurch die Erregbarkeit von Nervenzellen sowie die neuromuskuläre Signalübertragung. In der Folge kommt es zu einer schlaffen Lähmung und schließlich zum Tod des Parasiten.

GABAerge Mechanismen können ebenfalls zur pharmakologischen Wirkung beitragen. Avermectine können bei höheren Konzentrationen auch GABA-Rezeptoren beeinflussen. Die Wirkung ist jedoch nicht mit einer unspezifischen "Erhöhung der GABA-Sekretion" gleichzusetzen.

Säugetiere besitzen keine GluCl-Kanäle als entsprechende Zielstruktur. Zusätzlich begrenzen Schutzmechanismen an der Blut-Hirn-Schranke, insbesondere der ATP-abhängige Effluxtransporter P-Glykoprotein (ABCB1/MDR1), die Aufnahme vieler Avermectine in das zentrale Nervensystem. Dadurch weisen Avermectine bei bestimmungsgemäßer Anwendung eine vergleichsweise hohe therapeutische Sicherheit auf.

Bei hohen Dosen oder bei einer eingeschränkten P-Glykoprotein-Funktion kann eine relevante Konzentration im zentralen Nervensystem erreicht werden. Besonders bekannt ist eine genetisch bedingte Empfindlichkeit bei bestimmten Hunderassen mit Mutationen im ABCB1/MDR1-Gen. In solchen Fällen können neurologische Vergiftungserscheinungen wie Ataxie, Muskelschwäche beziehungsweise eine ZNS-Symptomatik mit Mydriasis, Koma und Atemdepression auftreten.

• Ikeda et al. Organization of the biosynthetic gene cluster for the polyketide anthelmintic macrolide avermectin in Streptomyces avermitilis. Proc Natl Acad Sci U S A. 96(17):9509-9514. 1999.
• Chen I-S, Kubo Y. Ivermectin and its target molecules: shared and unique modulation mechanisms of ion channels and receptors by ivermectin. J Physiol. 596(10):1833-1845. 2018.
• Wolstenholme AJ, Rogers AT. Glutamate-gated chloride channels and the mode of action of the avermectin/milbemycin anthelmintics. Parasitology. 131(Suppl):S85-S95. 2005.
• Ikeda H, Kotaki H, Ōmura S. Genetic studies of avermectin biosynthesis in Streptomyces avermitilis. J Bacteriol. 169(12):5615-5621. 1987
• Cully et al. Molecular mechanisms of Cys-loop ion channel receptor modulation by ivermectin. Biochemistry. 51(34):7140-7149. 2012.