Asundexian
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LoslegenSynonym: BAY 2433334
Englisch: asundexian
Definition
Asundexian ist ein oral bioverfügbarer, direkter und reversibler Inhibitor des aktivierten Gerinnungsfaktors XI (FXIa). Die niedermolekulare Verbindung wird zur Sekundärprävention thromboembolischer Ereignisse nach nicht-kardioembolischem ischämischem Schlaganfall entwickelt.
Chemie
Asundexian ist ein synthetisches Fluorobenzamid-Derivat mit einer Trifluormethyl-Triazol-Partialstruktur (CAS 2064121-65-7). Die Substanz bindet direkt und reversibel an das katalytische Zentrum von FXIa mit einer Hemmkonstante im niedrigen nanomolaren Bereich (IC₅₀ ~1-2 nM, humanes Plasma).[1]
Wirkmechanismus
FXIa ist eine Serinprotease der intrinsischen Gerinnungskaskade, die für das Thrombenwachstum bei pathologischer Thrombogenese wesentlich ist. Für die physiologische Hämostase spielt der Gerinnungsfaktor nur eine untergeordnete Rolle. Asundexian hemmt das aktive Zentrum von FXIa mit potenziell reduziertem Blutungsrisiko im Vergleich zu Faktor-Xa- und Thrombin-Inhibitoren.[1]
Pharmakokinetik
Asundexian wird schnell resorbiert (Tmax 2–4 h) und weist eine hohe orale Bioverfügbarkeit (~89 %) auf. Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 15 Stunden, was eine einmal tägliche Gabe ermöglicht. Die Pharmakokinetik ist dosisproportional linear. Die renale Elimination ist gering (< 15 %). Der Hauptmetabolit M-10 ist pharmakologisch inaktiv.[1]
Indikationen
Asundexian ist derzeit (Mai 2026) nicht zugelassen. In der Phase-III-Studie OCEANIC-STROKE wurde es bei Patienten ≥ 18 Jahre nach nicht-kardioembolischem ischämischem Schlaganfall oder Hochrisiko-TIA mit geplantem Antiplatelet-Regime untersucht. Der Therapiebeginn lag innerhalb von 72 Stunden nach dem Indexereignis.[2]
Studienlage
Im PACIFIC-Programm (Phase II, 2022) wurde Asundexian bei Vorhofflimmern (PACIFIC-AF)[3], nach Myokardinfarkt (PACIFIC-AMI)[4] und nach nicht-kardioembolischem Schlaganfall (PACIFIC-STROKE)[5] untersucht. Die Studien zeigten ein günstiges Blutungsprofil, verfehlten jedoch ihre primären Endpunkte. In der Phase-III-Studie OCEANIC-AF (Vergleich mit Apixaban bei Vorhofflimmern) wurde die Entwicklung 2023 wegen unterlegener Wirksamkeit gestoppt.
In der Phase-III-Studie OCEANIC-STROKE wurden 12.327 Patienten innerhalb von 72 Stunden nach Indexereignis randomisiert – einschließlich Patienten nach Thrombolyse oder endovaskulärer Thrombektomie. Unter Asundexian (50 mg/d) additiv zu Thrombozytenaggregationshemmung zeigte sich gegenüber Placebo eine signifikante Reduktion des Risikos eines erneuten ischämischen Schlaganfalls um 26 % (csHR 0,74; 95%-KI 0,65–0,84; p<0,001) ohne Zunahme von ISTH-Major-Blutungen.[2]
Darreichungsformen
Filmtabletten zur oralen Einnahme (im Rahmen der Studien).
Dosierung
Die in Studien verwendete Dosis beträgt 50 mg einmal täglich oral.
Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.
Nebenwirkungen
In klinischen Studien wurde kein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen gegenüber Placebo beobachtet. Im Vergleich zu Apixaban zeigte sich ein günstiges Blutungsprofil (PACIFIC-AF). Das vollständige UAW-Profil wird im Rahmen des Zulassungsverfahrens charakterisiert.
Wechselwirkungen
Asundexian wird hepatisch metabolisiert. Klinisch relevante Wechselwirkungen sind im Rahmen des Zulassungsverfahrens noch vollständig zu charakterisieren.
Kontraindikationen
Nicht abschließend definiert. Analog zu anderen Antikoagulanzien sind aktive Blutungen, schwere Leberinsuffizienz sowie Schwangerschaft und Stillzeit zu erwarten.
Zulassung
Asundexian ist nicht zugelassen (Stand Mai 2026). Die FDA hat Fast-Track-Designation für die Indikation Sekundärprävention nach nicht-kardioembolischem ischämischem Schlaganfall erteilt; nach den OCEANIC-STROKE-Ergebnissen wurden Zulassungsgespräche eingeleitet.
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 Roehrig S, Ackerstaff J, Jiménez Núñez E, et al. Design and Preclinical Characterization Program toward Asundexian (BAY 2433334), an Oral Factor XIa Inhibitor for the Prevention and Treatment of Thromboembolic Disorders. J Med Chem. 2023;66(17):12203-12224.
- ↑ 2,0 2,1 Sharma M, Dong Q, Hirano T, et al. Asundexian for Secondary Stroke Prevention. N Engl J Med. 2026;394(15):1467-1479.
- ↑ Piccini JP, Caso V, Connolly SJ, et al. Safety of the oral factor XIa inhibitor asundexian compared with apixaban in patients with atrial fibrillation (PACIFIC-AF): a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, dose-finding phase 2 study. Lancet. 2022;399(10333):1383-1390.
- ↑ Rao SV, Kirsch B, Bhatt DL, et al. A Multicenter, Phase 2, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel-Group, Dose-Finding Trial of the Oral Factor XIa Inhibitor Asundexian to Prevent Adverse Cardiovascular Outcomes After Acute Myocardial Infarction. Circulation. 2022;146(16):1196-1206.
- ↑ Shoamanesh A, Mundl H, Smith EE, et al. Factor XIa inhibition with asundexian after acute non-cardioembolic ischaemic stroke (PACIFIC-Stroke): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet. 2022;400(10357):997-1007.