WIP1-Phosphatase
Synonym: P53-Induced Protein Phosphatase 1, Protein Phosphatase 1D, WIP1
Englisch: WIP1 phosphatase
1. Definition
Die WIP1-Phosphatase ist ein wichtiger Regulator der DNA-Schadensantwort. Sie entfernt aktivierende Phosphorylierungen sobald die Reparatur der DNA durchgeführt wurde.
2. Genetik
WIP1 wird durch das Gen PPM1D kodiert. Dieses befindet sich auf Chromosom 17 an Genlokus q23.2. Es besteht aus sieben Exons.
3. Funktion
Die WIP1-Phosphatase beendet die DNA-Schadensantwort der Zelle. Dies ist notwendig, da die Zelle ansonsten in die Apoptose eintreten würde.
Die DNA-Schadenantwort (Englisch: "DNA damage response") ist ein verzweigtes Netzwerk verschiedener Faktoren, die nach einer Beschädigung der DNA aktiviert werden. Beispielsweise führt eine DNA-Doppelstrangbruch zur Aktivierung der Kinase ATM, die wiederum die Checkpointkinasen CHK1 und CHK2 durch Phosphorylierungen aktiviert. Letztendlich führt dies zur Stabilisierung und Akkumulation des Tumorsuppressors p53. Dadurch wird der Zellzyklus angehalten und Reparaturmechanismen beheben die Schäden am Genom.
Dieser Signalweg muss nach erfolgreicher Reparatur unterbrochen werden. Dies wird über negative Rückkopplungsschleifen reguliert. P53 induziert selber die Expression seines Inhibitors WIP1-Phosphatase. Diese entfernt alle aktivierenden Phosphatgruppen, wodurch die Zelle im Zellzyklus fortfahren kann.
4. Klinische Bedeutung
Da WIP1 die Fähigkeit besitzt die Tumorsuppresorwirkung von p53 zu unterbrechen, wird ihre Rolle in der Tumorentstehung intensiv erforscht.
Erstaunlicherweise scheinen Veränderungen des PPM1D-Gens gerade in Tumoren aufzutreten, die negativ für Mutationen im p53-Gen sind. Beispielsweise ist dies der Fall bei Mammakarzinomen und Ovarialkarzinomen. Hierbei sind oft mehrere Kopien des PPM1D-Gens nachweisbar. Wegen dieser Daten erscheint WIP1 als vielversprechendes Ziel in der Chemotherapie. Derzeit (2018) werden verschiedene WIP1-Inhibitoren getestet. Die größte Herausforderung ist dabei die mangelnde Spezifität.
5. Quellen
- Pecháčková, Soňa, Kamila Burdová, and Libor Macurek. “WIP1 Phosphatase as Pharmacological Target in Cancer Therapy.” Journal of Molecular Medicine (Berlin, Germany) 95.6 (2017): 589–599. PMC. Web. 18 Oct. 2018.
- Uyanik, B., Grigorash, B. B., Goloudina, A. R. & Demidov, O. N. DNA damage-induced phosphatase Wip1 in regulation of hematopoiesis, immune system and inflammation. Cell Death Discovery 3, 17018, doi:10.1038/cddiscovery.2017.18 (2017).