Rezeptorverweildauer

Wenn sich ein Arzneistoff und sein Target in Lösung befinden, bildet sich ein Komplex aus Arzneistoff und dem Target, in dem der Arzneistoff seine pharmakologische Wirkung ausübt. Während die Dissoziationskonstante lediglich die thermodynamische Gleichgewichtslage dieser Komplexbildung beschreibt, beschreibt die Bindungskinetik die Geschwindigkeit der Ausbildung des Komplexes. Hierbei ist die Assoziationsgeschwindigkeitskonstante k_on ein Maß für die Bildung des Komplexes, während die Dissoziationsgeschwindigkeitskonstante k_off ein Maß für die Auflösung des Komplexes ist. Die Rezeptorverweildauer τ entspricht dem Kehrwert von k_off:

$${\displaystyle \tau ={1 \over k_{off}}}$$

Die Rezeptorverweildauer eines Arzneistoffes hat verschiedene Implikationen für einen Arzneistoff.

• Selektivität: Auch für den Fall, dass ein Arzneistoff für zwei Proteine die gleiche Dissoziationskonstante aufweist, kann der Arzneistoff selektiv an eines der beiden binden. Dies kann durch die Rezeptorverweildauer erklärt werden, da der Arzneistoff in diesem Fall seine Wirkung eher an dem Protein ausübt, an dem es länger verweilt. Ein klinisches Beispiel ist der Vergleich von Tiotropium und Ipratropium: Beide binden an muskarinische Acetylcholinrezeptoren mit ähnlicher Affinität, jedoch ist die Verweildauer von Tiotropium am M3-Rezeptor deutlich länger, was seine einmal-tägliche Dosierung ermöglicht.
• Wirkung über die Halbwertszeit hinaus: Manche Arzneistoffe können eine Wirkung im Körper ausüben, obwohl ihre Konzentration zu niedrig sein müsste, um noch einen pharmakodynamischen Effekt auszuüben. Für den Fall, dass die Rezeptorverweildauer länger als die Eliminationshalbwertszeit ist, kann dies erklärt werden: In diesem Fall kann ein Teil des Arzneistoffes noch an das Target gebunden sein, obwohl er aus dem Blut bereits eliminiert ist. Dieses Phänomen ist klinisch relevant bei Arzneistoffen wie Candesartan (langer Verbleib am AT1-Rezeptor) oder Imatinib (am BCR-ABL-Kinasekomplex).

Es gibt jedoch auch Kritik an dem Konzept der Rezeptorverweildauer. Wenn die Rezeptorverweildauer die Lebenszeit des Targets überschreitet, bietet die Optimierung der Verweildauer keinen therapeutischen Mehrwert. Daneben kann eine zu hohe Rezeptorverweildauer auch zu stärkeren Nebenwirkungen führen, die durch eine forcierte Arzneistoffausscheidung nicht gelindert werden können, da Target-gebundene Arzneistoffmoleküle nicht mit herkömmlichen Methoden wie Aktivkohle entfernt werden können.

Die strukturellen und physikochemischen Eigenschaften eines Arzneistoffs, die seine Rezeptorverweildauer bestimmen, sind Gegenstand intensiver Forschung. Folgende Faktoren gelten als gut belegt:

• Molekülmasse: Ein höheres Molekulargewicht kann mit einer längeren Verweildauer assoziiert sein, sofern die zusätzliche Masse zu mehr stabilisierenden Kontakten mit dem Zielprotein beiträgt. Dieser Zusammenhang ist jedoch nicht linear und stark von der jeweiligen Bindungsgeometrie abhängig.
• Hydrophobie: In der Regel korreliert eine hohe Hydrophobie des Arzneistoffes mit einer hohen Rezeptorverweildauer. Dies liegt unter anderem daran, dass lipophile Molekülgruppen Wassermoleküle leichter aus dem Target verdrängen können als hydrophile Gruppen.
• Elektrostatische Interaktionen: Elektrostatische Interaktionen mit dem Target können die Dissoziation erschweren.
• Anzahl rotierender Bindungen: Eine höhere Anzahl rotierender Bindungen im Arzneistoff korreliert mit einer höheren Rezeptorverweildauer. Dies liegt daran, dass der Arzneistoff schneller die optimale Konformation für das Target einnehmen kann.
• Zugänglichkeit der Bindetasche: Auf Seiten des Targets ist die Zugänglichkeit der Bindetasche von Relevanz. Je tiefer vergraben die Bindetasche im Protein ist, umso höher ist die Verweildauer, weil der Arzneistoff dann schlechter vom Target dissoziieren kann.

• Borisov, D. V.; Veselovsky, A. V. (2020): Ligand–Receptor Binding Kinetics in Drug Design. In: Biochem. Moscow Suppl. Ser. B 14 (3), S. 228–240. DOI: 10.1134/S199075082003004X.