PCAF
Synonyme: P300/CBP-assoziierter Faktor, EP300/CBP-assoziierter Faktor
Englisch: P300/CBP-associated factor, k(lysine) acetyltransferase 2B (KAT2B)
Definition
PCAF ist ein Enzym aus der Gruppe der Transkriptions-Coaktivatoren. Das Protein interagiert u.a. mit CBP und EP300.
Biochemie
PCAF besteht aus 832 Aminosäuren und wird durch das gleichnamige Gen auf Chromosom 3 (Genlokus 3p24.3) kodiert. Das Protein spielt in der Zelle in unterschiedlichen Signalwegen eine wichtige Rolle. Es wird u.a. von cAMP-abhängigen Transkriptionsfaktoren (ATF) rekrutiert.
Der N-terminale Anteil von PCAF bindet an EP300/CBP. EP300 und CBP sind große Proteine, die u.a. mit CREB, p53, c-Jun, Myb, verschiedenen Hormonrezeptoren und Mitgliedern der STAT-Familie interagieren. Somit stellen diese beiden Proteine entscheidende Faktoren mehrerer Signaltransduktionswege dar.
Genau wie EP300 und CBP hat PCAF eine intrinsische Histonacetylase-Aktivität, wodurch die Transkription der entsprechenden DNA-Bereiche gesteigert wird. Es acetyliert insbesondere H3-Histone. Daneben acetyliert es weitere Proteine wie p53 als Reaktion auf DNA-Schäden. Letzteres bindet dadurch mit hoher Affinität an die DNA. Auch die Transkription von ATF4 wird durch PCAF stimuliert.
Des Weiteren besitzt PCAF eine Ubiqutin-E3-Ligase-Aktivität.
Klinik
Das adenovirale Onkoprotein E1A besitzt eine höhere Affinität zu EP300/CBP und verhindert dadurch die Bindung von PCAF an diese Proteine. Die Folge ist eine Repression der Transkription und Deregulation des Zellzyklus.[1]
Eine erhöhte Expression von PCAF und EP300 in glatten Muskelzellen der Atemwege ist assoziiert mit Asthma bronchiale und COPD. Ferner spielt PCAF eine pathophysiologische Rolle beim hepatozellulären Karzinom, da es in den Krebszellen herunterreguliert wird.[2][3]
Pharmakologie
Inhibitoren von PCAF sind z.B.:[4]
Quellen
- ↑ Schiltz RL, Nakatani Y The PCAF Acetylase Complex as a Potential Tumor Suppressor, Biochim Biophys Acta. 2000;1470(2):M37–M53, abgerufen am 27.04.2020
- ↑ Wang T et al. PCAF fine‐tunes hepatic metabolic syndrome, inflammatory disease, and cancer, J Cell Mol Med. 2018 Dec; 22(12): 5787–5800, abgerufen am 27.04.2020
- ↑ Jia YL et al. P300/CBP-associated factor (PCAF) inhibits the growth of hepatocellular carcinoma by promoting cell autophagy, Cell Death Dis 7, e2400 (2016), abgerufen am 27.04.2020
- ↑ Dekker FJ, Haisma HJ Histone Acetyl Transferases as Emerging Drug Targets, Drug Discov Today. 2009;14(19-20):942–948, abgerufen am 27.04.2020