Lucerastat
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LoslegenSynonyme: ACT-434964, N-Butyldesoxygalactonojirimycin, NB-DGJ
Englisch: lucerastat
Definition
Lucerastat ist ein experimenteller Arzneistoff aus der Gruppe der Glucosylceramid-Synthase-Inhibitoren, der zur Substratreduktionstherapie bei Morbus Fabry eingesetzt wird. Aufgrund seines Wirkmechanismus wird konzeptionell auch der Einsatz bei anderen Glykosphingolipid-Speicherkrankheiten (z.B. Morbus Gaucher) diskutiert.[1][2]
Chemie
Lucerastat ist ein strukturelles Analogon von Miglustat. Die Summenformel lautet C10H21NO4, die molare Masse beträgt etwa 219,28 g/mol. Chemisch handelt es sich um ein an der Galactose orientiertes Piperidintriol-Derivat.[1][3] Als Iminozucker ist die Substanz gut wasserlöslich.
Wirkmechanismus
Lucerastat hemmt die Glucosylceramid-Synthase, das Enzym, das den ersten Schritt der Biosynthese von Glykosphingolipiden katalysiert. Durch die Hemmung dieses Enzyms wird die Syntheserate nachgeschalteter Glykosphingolipide, einschließlich Globotriaosylceramid (Gb3), reduziert. Bei Morbus Fabry liegt aufgrund einer verminderten Aktivität der Alpha-Galaktosidase A eine Akkumulation von Gb3 und verwandten Substraten in verschiedenen Geweben vor. Der substratreduzierende Ansatz von Lucerastat zielt darauf ab, das Gleichgewicht zwischen Synthese und Abbau dieser Substrate unabhängig vom zugrunde liegenden GLA-Genotyp zu beeinflussen.[1][4]
Pharmakokinetik
Lucerastat wird oral verabreicht und überwiegend unverändert renal eliminiert.[1] In Studien an gesunden Probanden lag die Plasmahalbwertszeit im Bereich von etwa 3,6 bis 8,1 Stunden; eine relevante Nahrungsmittelinteraktion wurde nicht beobachtet.[1] Bei mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz war die Exposition gegenüber Lucerastat erhöht, was eine notwendige Dosisanpassung nahelegt.[5]
Indikationen
Lucerastat wird als orale Substratreduktionstherapie bei erwachsenen Patienten mit Morbus Fabry klinisch untersucht. Derzeit (2026) besteht keine zugelassene Indikation.
Dosierung
In der Phase-3-Studie MODIFY sowie ihrer offenen Verlängerungsstudie wird Lucerastat in einer Dosierung von 1.000 mg zweimal täglich eingesetzt.[4] Bei mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz ist aufgrund der erhöhten Exposition eine Dosisanpassung in Betracht zu ziehen.[5]
Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.
Nebenwirkungen
Die häufigsten bisher beobachteten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse sind Übelkeit und Diarrhö.[4] Bei über 10% der Studienteilnehmer wurden zudem Kopfschmerzen und Nasopharyngitis berichtet. In der offenen Verlängerungsstudie waren COVID-19-Infektionen, Neuralgien und Kopfschmerzen die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen.
Wechselwirkungen
Lucerastat ist ein Substrat des organischen Kationentransporters 2 (OCT2). Eine veränderte Pharmakokinetik bei Komedikation mit dem OCT2-Inhibitor Cimetidin in klinisch relevantem Ausmaß wurde nicht nachgewiesen.[6]
Zulassung
Die Phase-3-Studie MODIFY untersuchte Lucerastat bei Erwachsenen mit Morbus Fabry und mittelstarken bis starken neuropathischen Schmerzen. Der primäre Endpunkt (Verminderung neuropathischer Schmerzen) wurde nicht erreicht, während Plasma-Gb3 unter Lucerastat signifikant abnahm. Explorative Daten der offenen Verlängerungsstudie deuten auf eine Verlangsamung des eGFR-Abfalls hin, bedürfen jedoch einer weiteren Bestätigung. Eine Marktzulassung besteht derzeit (2026) nicht. [4]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 Guérard N, Morand O, Dingemanse J. Lucerastat, an iminosugar with potential as substrate reduction therapy for glycolipid storage disorders: safety, tolerability, and pharmacokinetics in healthy subjects. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):9.
- ↑ Bennett LL, Fellner C. Pharmacotherapy of Gaucher Disease: Current and Future Options. P T. 2018;43(5):274–309.
- ↑ National Center for Biotechnology Information (2026). PubChem Compound Summary for CID 501391, Lucerastat. Abgerufen am 26. Juni 2026.
- ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 Nordbeck P, Goker-Alpan O, Bernat JA, et al. Lucerastat, an oral therapy for Fabry disease: results from a pivotal randomized phase 3 study and its open-label extension. Nat Commun. 2026;17(1):1534.
- ↑ 5,0 5,1 Guérard N, Zwingelstein C, Dingemanse J. Lucerastat, an Iminosugar for Substrate Reduction Therapy: Pharmacokinetics, Tolerability, and Safety in Subjects With Mild, Moderate, and Severe Renal Function Impairment. J Clin Pharmacol. 2017;57(11):1425–1431.
- ↑ Boof ML, Halabi A, Ufer M, Dingemanse J. Impact of the organic cation transporter 2 inhibitor cimetidine on the single-dose pharmacokinetics of the glucosylceramide synthase inhibitor lucerastat in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2020;76(3):431–437.