Lanabecestat
Synonyme: AZD3293, LY3314814
Englisch: lanabecestat
Definition
Lanabecestat ist ein BACE-Inhibitor, der zur Progressionsverlangsamung von Morbus Alzheimer entwickelt wurde. Im Juni 2018 wurde die weitere Entwicklung eingestellt.
Chemie
Lanabecestat ist eine chirale, basische Dispiroverbindung mit einer Alkin-Gruppe. Die Summenformel lautet C26H28N4O; die molare Masse beträgt 412,5 g/mol.[1]
Wirkmechanismus
Die niedermolekulare Verbindung (small molecule) Lanabecestat hemmt das Enzym BACE1 (beta-site APP cleaving enzyme 1), das auch als Beta-Sekretase 1 bezeichnet wird. Dieses Transmembranprotein prozessiert das Amyloid-Precursor-Protein (APP), welches eine wichtige pathophysiologische Rolle bei Morbus Alzheimer spielt.
Des Weiteren hemmt Lanabecestat auch das homologe Enzym BACE2 (Beta-Sekretase 2), dessen klinische Bedeutung noch (2020) weitestgehend unklar ist.
Pharmakodynamik
Lanabecestat ist hoch permeabel und kann die Blut-Hirn-Schranke durchqueren.[2]
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen von Lanabecestat waren:
- psychiatrische Störungen
- Gewichtsverlust
- Veränderung der Haarfarbe (vermutlich durch Hemmung von BACE2)
Zulassung
Nach durchgeführten Phase-I-Studien[3][4] folgten Phase-II- und Phasen-III-Studien (AMARANTH und DAYBREAK-ALZ)[5]. Primärer Endpunkt war der ADAS-Cog-Score zur Einschätzung der Alzheimer-Erkrankung[6]. Als sekundärer Endpunkt wurde die Alltagskompetenz der Patienten beurteilt. Dabei zeigten sich keine reproduzierbaren, dosis-abhängigen Effekte auf die Endpunkte, sodass die Studien wegen fehlender Wirksamkeit vorzeitig abgebrochen wurden.[7]
siehe auch: Elenbecestat, Umibecestat, Verubecestat
Quellen
- ↑ Pubchem-DatenbankLanabecestat, abgerufen am 11.05.2020
- ↑ Eketjäll S et al. AZD3293: A Novel, Orally Active BACE1 Inhibitor with High Potency and Permeability and Markedly Slow Off-Rate Kinetics, J Alzheimers Dis. 2016;50(4):1109-23, abgerufen am 11.05.2020
- ↑ clinicaltrials.govA Study of Lanabecestat (LY3314814) in Healthy Participants, abgerufen am 15.05.2020
- ↑ Cebers G et al. AZD3293: Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Effects in Healthy Subjects and Patients With Alzheimer's Disease, J Alzheimers Dis. 2017;55(3):1039-1053, abgerufen am 15.05.2020
- ↑ Wessels AM et al. Efficacy and Safety of Lanabecestat for Treatment of Early and Mild Alzheimer Disease: The AMARANTH and DAYBREAK-ALZ Randomized Clinical Trials, JAMA Neurol. 2019 Nov 25;77(2):199-209, abgerufen am 15.05.2020
- ↑ Kueper JK et al. The Alzheimer’s Disease Assessment Scale–Cognitive Subscale (ADAS-Cog): Modifications and Responsiveness in Pre-Dementia Populations. A Narrative Review, abgerufen am 15.05.2020
- ↑ Update on Phase III clinical trials of lanabecestat for Alzheimer's disease, Mitteilung auf der Internetseite des Hersteller AstraZeneca, Juni 2018, abgerufen am 11.05.2020