Dicer
Synonyme: Double-Stranded RNA-Specific Endoribonuclease, HERNA
Definition
Dicer sind eukaryotische Ribonukleasen, die gezielt doppelsträngige RNA zerschneiden. Dieser Vorgang ist der erste Schritt der RNA-Interferenz, welche die Zelle vor fremder RNA schützt, aber auch die zelleigene Genexpression auf Ebene der mRNA regulieren kann.
Hintergrund
Das Enzym Dicer ist Teil einer Art zellinternen "Immunsystems", das die Zelle vor viraler DNA schützt, die in ihrem Lebenszyklus doppelsträngige RNAs haben können, oder viraler RNA. Diese RNA wird zerschnitten und Teil eines anderen Komplex, der nun spezifisch nach komplementären viralen mRNAs suchen kann. Dies verhindert, dass virale mRNAs in Proteine translatiert werden.[1]
Die Zelle benutzt diesen Mechanismus ebenfalls, um die Expression zelleigene Gene auf Ebene der Transkriptebene zu regulieren. Dafür benutzt sie nicht-kodierende RNAs (miRNA), die ebenfalls durch Dicer verarbeitet werden. Das Enzym Dicer ist wahrscheinlich zu einem sehr frühen Zeitpunkt der eukaryotischen Entwicklung entstanden.
Genetik
Dicer wird beim Menschen durch das Gen DICER1 codiert. Dieses befindet sich auf Chromosom 14 an Genlokus q32.13. Es besteht aus 35 Exons.
Biochemie
Dicer ist ein Enzym der Ribonuklease III-Familie (RNase III) mit einem hohen Molekulargewicht von 218 kDA und besteht aus vielen Domänen. Das Protein hat eine L-Förmige Konformation und wird in die Substrukturen Head, Body und Base eingeteilt.
- Head
- PAZ (Piwi, Argonaut, Zwille)
- Body
- RNase IIIa
- RNase IIIb
- dsRNA-bindende Domäne.
- DUF283
- Base
- HELICc
- TRBP-BD
- DExD/H
Die PAZ-Domäne ist wichtig für die Bindung an die dsRNA und besitzt Bindungstaschen für 3'-Überhänge und 5'-Phosphat-Enden. Die RNase IIIa- und RNase IIIb-Domänen bilden zusammen das aktive Zentrum des Proteins. Jede dieser Domänen schneidet einen Strang der dsRNA ein.[2] Die DExD/H-Domäne hat eine Aktivität als Helikase und spielt wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Prozessierung bestimmter Haarnadelstrukturen in den dsRNAs. Die HELICc-Domäne funktioniert als molekulares “Lineal“ und reguliert die Länge der zerschnittenen dsRNAs.[3] TRBP-BD besitzt regulatorische Funktionen.
Funktion
Dicer ist im Zytoplasma lokalisiert und bindet dort an doppelsträngige RNAs. Diese können viralen- oder zelleigenen (miRNA) Urspungs sein. Durch die PAZ- und dsRNA-bindende-Domäne wird die dsRNA zwischen den beiden katalytischen Domänen ausgerichtet. Diese schneiden jeweils einen Strang ein, wodurch ca. 21 Nukleotide lange dsRNA-Fragmente entstehen. Die Fragmente werden durch den RNA-induced silencing complex (RISC) weiterverarbeitet.[2][4]
Quellen
- ↑ Klug, W. S. Concepts of genetics. 10th edn. Pearson Education, 2012. Seite 441-442
- ↑ 2,0 2,1 Song, Min-Sun, and John J. Rossi. Molecular Mechanisms of Dicer: Endonuclease and Enzymatic Activity. Biochemical Journal 474.10 (2017): 1603–1618. PMC. Web. 22 June 2018.
- ↑ Jankowsky, E. RNA helicases. (Royal Society of Chemistry, 2010). Seite 141.
- ↑ Tijsterman, M. & Plasterk, R. H. A. Dicers at RISC: The Mechanism of RNAi. Cell 117, 1-3, doi:https://doi.org/10.1016/S0092-8674(04)00293-4 (2004)