RNA-induced silencing complex

Synonym: RNA-induzierter Hemmkomplex
Englisch: RNA-induced silencing complex

1. Definition

Der RNA-induced silencing complex, kurz RISC, ist ein Multiproteinkomplex, der eine zentrale Rolle bei der RNA-Interferenz (RNAi) spielt. Er vermittelt die posttranskriptionale Genregulation, indem er kleine RNA-Moleküle wie microRNAs (miRNAs) oder small interfering RNAs (siRNAs) nutzt, um die Translation von Ziel-mRNAs zu unterdrücken oder diese abzubauen.

RISC besteht aus verschiedenen Proteinen, die spezifische Funktionen übernehmen.

Protein	Gen	Funktion
Kernkomponenten
Argonaute (AGO)	AGO1, AGO2, AGO3, AGO4	AGO-Proteine sind die zentralen Komponenten des RISC. Sie binden die einzelsträngige RNA und vermitteln die Bindung an die Ziel-mRNAs. Besonders AGO2 besitzt Endonuklease-Aktivität und kann Ziel-mRNAs direkt abbauen.
Dicer	DICER1	Dicer ist eine RNAse III, die Vorläufer-RNAs (pre-miRNAs oder Doppelstrang-RNAs) prozessiert und sie in kleinere RNA-Fragmente (reife miRNA und siRNAs) zerschneidet, die dann vom RISC aufgenommen werden.
TRBP	TARBP2	TRBP interagiert mit Dicer und AGO und stabilisiert den RISC-Komplex. Es unterstützt die Prozessierung von Vorläufer-RNAs und hilft bei der Beladung von AGO.
Weitere Bestandteile
PACT	PRKRA	PACT unterstützt Dicer bei der miRNA/siRNA-Prozessierung und wirkt synergistisch mit TRBP, um die RISC-Aktivität zu fördern.
GW182	TNRC6A, TNRC6B, TNRC6C	GW182 ist essenziell für die translationalen Repressionsmechanismen. Es vermittelt die Interaktion von AGO-Proteinen mit zellulären Faktoren, welche die mRNA-Translation hemmen oder mRNAs abbauen.
MOV10	MOV10	MOV10 ist eine RNA-Helikase. Sie hilft, die RNA-Sekundärstruktur zu öffnen, um die Bindung an die Ziel-mRNA zu erleichtern.
Tudor-SN	SND1	Tudor-SN ist vor allem für die Endonuklease-abhängige Spaltung der Ziel-mRNA verantwortlich.

Der Mechanismus lässt sich in drei Hauptphasen unterteilen:

RISC-Beladung: Zunächst bindet ein Vorläufer-RNA-Molekül an Dicer, das es in ein kleineres RNA-Fragment, typischerweise 21-23 Nukleotide lang, schneidet. Diese RNA-Fragmente bestehen aus einem doppelsträngigen RNA-Duplex.
Entwicklung zum reifen RISC: Einer der RNA-Stränge (der Leitstrang) wird in das AGO-Protein integriert und bildet zusammen mit den anderen RISC-Komponenten den reifen RISC-Komplex. Der andere RNA-Strang wird abgebaut.
Ziel-mRNA-Erkennung und Regulation: Der reife RISC-Komplex, der nun mit einer einzelsträngigen RNA beladen ist, scannt die zellulären mRNAs nach einer komplementären Sequenz. Wenn eine ausreichende Komplementarität vorhanden ist, bindet der RISC-Komplex an die Ziel-mRNA und löst entweder deren Abbau aus oder verhindert die Translation.