Adenosinmonophosphat-Deaminase-Mangel Typ 1

Der Adenosinmonophosphat-Deaminase-Mangel Typ 1 ist mit einer Prävalenz von ca. 2 % in der kaukasischen, amerikanischen und afroamerikanischen Bevölkerung vermutlich der häufigste erbliche Stoffwechseldefekt der Skelettmuskulatur, dessen klinische Relevanz seit der Erstbeschreibung durch W.N. Fishbein 1978 umstritten ist.

Ein Zusammenhang zwischen dem AMPD1-Mangel und anderen neuromuskulären Erkrankungen, beispielsweise einer Disposition zu Maligner Hyperthermie oder Rhabdomyolyse, wurde diskutiert, wird aber als unwahrscheinlich angesehen.

Die Klassifikation des AMPD1-Mangels erfolgt nach zugrunde liegender Ursache in zwei Entitäten.

Primärer AMPD1-Mangel

Im Falle eines primären, isolierten AMPD1-Mangels sind Mutationen im AMPD1-Gen auf Chromosom 1 nachweisbar. Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv.

Sekundärer AMPD1-Mangel

Ein sekundärer AMPD1-Mangel ist Folge einer schweren Muskelschädigung durch koexistente Erkrankungen, beispielsweise Myopathien oder Myositiden. Trifft ein genetisch definierter AMPD1-Mangel zufällig mit einer anderen neuromuskulären Erkrankung zusammen, spricht man von koinzidentem AMPD1-Mangel.

Biochemische und klinische Aspekte erlauben hierbei ohne Kenntnis des AMPD1-Genotyps keine sichere Unterscheidung. Erst molekulargenetische Untersuchungen, die seit der Entdeckung der häufigsten Mutation C34-T/C143-T in Exon 2 des AMPD1-Gens in die Diagnostik eingeführt wurden, erlauben die Differenzierung. Weitere Mutationen, beispielsweise eine mehrfach in der Literatur beschriebene zusammengesetzte Heterozygotie C34-T/G468-T, sind wesentlich seltener. Es existieren weitere seltene Mutationen, für die überwiegend Einzelfallbeschreibungen vorliegen.

Adenosinmonophosphat-Deaminasen sind Enzyme, die AMP hydrolytisch in IMP desaminieren. Dieser Reaktionsschritt ist Teil verschiedener Stoffwechselwege und dient der Energiefreisetzung. Die Adenosinmonophosphat-Deaminase 1 (AMPD1) katalysiert spezifisch im Purinnukleotidzyklus die Desaminierung von AMP unter Bildung von IMP. Ist die enzymatische Aktivität der AMPD1 gestört, wird der Purinnukleotidzyklus unterbrochen, wodurch es zu einer mangelnden Energieproduktion in den Muskeln kommt.

In den meisten Fällen verläuft der AMPD1-Mangel asymptomatisch.

Die Symptomtrias bei primärem AMPD1-Mangel, wie erstmals beschrieben von Fishbein 1978, umfasst im typischen Fall belastungsinduzierte Muskelschwäche, -schmerzen und -krämpfe, bevorzugt in den proximalen Extremitätenmuskeln. Erstmanifestation und Ausprägung der Symptomatik weisen eine erhebliche Varianz auf.

Der Nachweis eines AMPD1-Mangels erfolgt:

• klinisch durch den ischämischen Unterarmtest (ischaemic forearm exercise test, IFET)
• immunohistochemisch, mit hoher Spezifität und Sensitivität durch die Färbereaktion nach Fishbein (1977)
• durch die biochemische Bestimmung der residualen Enzymaktivität
• durch Nachweis zugrundeliegender Mutationen mittels molekulargenetischer Methoden

Ein AMPD1-Mangel verursacht keinerlei myopathologische Veränderungen der Muskelstruktur, da weder licht- noch elektronenoptisch erkennbare Muskelveränderungen verursacht werden. Das Auftreten von Muskelalterationen bei molekulargenetisch erwiesenem AMPD1-Mangel sind als zufällig zu bewerten.

Eine kausale Therapie des AMPD1-Mangels bei Auftreten von Symptomen ist bislang nicht bekannt. Zur Linderung der Symptome wird D-Ribose oral verabreicht. Die therapeutische Dosis orientiert sich am individuellen Bedarf des Patienten. In der Regel ist die Gabe von 0,2 g/kg pro Tag zur Symptomlinderung erforderlich. Die Einnahme erfolgt in Flüssigkeit gelöst und auf mehrere Einzeldosen über den Tag verteilt.

Ein Ansprechen der klinischen Symptomatik auf D-Ribose bei AMPD1-Mangel kann nicht als diagnostisches Kriterium gewertet werden, da eine symptomatische Wirksamkeit auch bei anderen Muskelerkrankungen auftritt.

Eine individuell angepasste Bewegungstherapie, ggf. ergänzt durch physiotherapeutische Maßnahmen, wird empfohlen und kann entscheidend für den Krankheitsverlauf sein.