Adenosinmonophosphat-Deaminase-Mangel Typ 1
Synonyme: Myoadenylat-Deaminasemangel (veraltet), MADD
Englisch: myoadenylate deaminase deficiency
Definition
Der Adenosinmonophosphat-Deaminase-Mangel Typ 1, kurz AMPD1-Mangel, ist eine Stoffwechselstörung der Muskulatur, die zur verminderten Belastbarkeit und Leistungsfähigkeit führt.
ICD-10 Code: G71.3
Epidemiologie
Der Adenosinmonophosphat-Deaminase-Mangel Typ 1 ist mit einer Prävalenz von ca. 2 % in der kaukasischen, amerikanischen und afroamerikanischen Bevölkerung vermutlich der häufigste erbliche Stoffwechseldefekt der Skelettmuskulatur, dessen klinische Relevanz seit der Erstbeschreibung durch W.N. Fishbein 1978 umstritten ist.
Ein Zusammenhang zwischen dem AMPD1-Mangel und anderen neuromuskulären Erkrankungen, beispielsweise einer Disposition zu Maligner Hyperthermie oder Rhabdomyolyse, wurde diskutiert, wird aber als unwahrscheinlich angesehen.
Einteilung
Die Klassifikation des AMPD1-Mangels erfolgt nach zugrunde liegender Ursache in zwei Entitäten.
Primärer AMPD1-Mangel
Im Falle eines primären, isolierten AMPD1-Mangels sind Mutationen im AMPD1-Gen auf Chromosom 1 nachweisbar. Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv.
Sekundärer AMPD1-Mangel
Ein sekundärer AMPD1-Mangel ist Folge einer schweren Muskelschädigung durch koexistente Erkrankungen, beispielsweise Myopathien oder Myositiden. Trifft ein genetisch definierter AMPD1-Mangel zufällig mit einer anderen neuromuskulären Erkrankung zusammen, spricht man von koinzidentem AMPD1-Mangel.
Biochemische und klinische Aspekte erlauben hierbei ohne Kenntnis des AMPD1-Genotyps keine sichere Unterscheidung. Erst molekulargenetische Untersuchungen, die seit der Entdeckung der häufigsten Mutation C34-T/C143-T in Exon 2 des AMPD1-Gens in die Diagnostik eingeführt wurden, erlauben die Differenzierung. Weitere Mutationen, beispielsweise eine mehrfach in der Literatur beschriebene zusammengesetzte Heterozygotie C34-T/G468-T, sind wesentlich seltener. Es existieren weitere seltene Mutationen, für die überwiegend Einzelfallbeschreibungen vorliegen.
Ätiologie
Adenosinmonophosphat-Deaminasen sind Enzyme, die AMP hydrolytisch in IMP desaminieren. Dieser Reaktionsschritt ist Teil verschiedener Stoffwechselwege und dient der Energiefreisetzung. Die Adenosinmonophosphat-Deaminase 1 (AMPD1) katalysiert spezifisch im Purinnukleotidzyklus die Desaminierung von AMP unter Bildung von IMP. Ist die enzymatische Aktivität der AMPD1 gestört, wird der Purinnukleotidzyklus unterbrochen, wodurch es zu einer mangelnden Energieproduktion in den Muskeln kommt.
Symptome
In den meisten Fällen verläuft der AMPD1-Mangel asymptomatisch.
Die Symptomtrias bei primärem AMPD1-Mangel, wie erstmals beschrieben von Fishbein 1978, umfasst im typischen Fall belastungsinduzierte Muskelschwäche, -schmerzen und -krämpfe, bevorzugt in den proximalen Extremitätenmuskeln. Erstmanifestation und Ausprägung der Symptomatik weisen eine erhebliche Varianz auf.
Diagnostik
Der Nachweis eines AMPD1-Mangels erfolgt:
- klinisch durch den ischämischen Unterarmtest (ischaemic forearm exercise test, IFET)
- immunohistochemisch, mit hoher Spezifität und Sensitivität durch die Färbereaktion nach Fishbein (1977)
- durch die biochemische Bestimmung der residualen Enzymaktivität
- durch Nachweis zugrundeliegender Mutationen mittels molekulargenetischer Methoden
Ein AMPD1-Mangel verursacht keinerlei myopathologische Veränderungen der Muskelstruktur, da weder licht- noch elektronenoptisch erkennbare Muskelveränderungen verursacht werden. Das Auftreten von Muskelalterationen bei molekulargenetisch erwiesenem AMPD1-Mangel sind als zufällig zu bewerten.
Therapie
Eine kausale Therapie des AMPD1-Mangels bei Auftreten von Symptomen ist bislang nicht bekannt.
Zur Linderung der Symptome kann eine Verabreichung von D-Ribose oral versucht werden. Diese Therapie ist allerdings kaum evidenzbasiert und beruht nur auf wenigen Fallberichten aus den 1980er Jahren,[1][2][3] ebenso existieren Fallberichte über eine fehlende Wirkung.[4] Es existieren keine gesicherten Daten zur Dosierung und zu Einnnahmeschea, es wird sowohl über eine Wirksamkeit von 470 mg viermal täglich[1] als auch von 4 g alle 10 bis 30 Minuten bei körperlicher Belastung (mit kumulativ 50 bis 60 g täglich)[3] berichtet. Dosen ab 0,2g/kg/h können zu Diarrhoe führen und sollten nicht überschritten werden.[5] Die Einnahme erfolgt in Flüssigkeit gelöst und auf mehrere Einzeldosen über den Tag verteilt.
Ein Ansprechen der klinischen Symptomatik auf D-Ribose bei AMPD1-Mangel kann nicht als diagnostisches Kriterium gewertet werden, da eine symptomatische Wirksamkeit auch bei anderen Muskelerkrankungen auftritt.
Eine individuell angepasste Bewegungstherapie, ggf. ergänzt durch physiotherapeutische Maßnahmen, wird empfohlen und kann entscheidend für den Krankheitsverlauf sein.
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 Patten, Beneficial effect of D-Ribose in patient with myoadenylate deaminase deficiency, The Lancet, 1982.
- ↑ Pongratz et al., Symptomatische Therapie des primären Myoadenylat-deaminase-Mangels sowie der Glykogenose Typ V mit D-Ribose, Fortschritte der Myologie, Band 9, 1987.
- ↑ 3,0 3,1 Zöllner et al., Myoadenylate deaminase deficiency: Successful symptomatic therapy by high dose oral administration of ribose, Klinische Wochenschrift, 1986.
- ↑ Lecky, Failure of D-Ribose in Myoadenylate Deaminase Deficiency, The Lancet, 1983.
- ↑ Gross et al., Metabolism of D-ribose administered continuously to healthy persons and to patients with myoadenylate deaminase deficiency, Klinische Wochenschrift, 1989.