Transforming growth factor β

Der Transforming growth factor beta (TGF-ß) ist ein Zytokin und gehört zur TGF-ß-Superfamilie. TGF-β ist wichtig für die Embryogenese, reguliert aber auch im adulten Organismus viele grundlegende Zellfunktionen.

Von TGF-ß sind 3 Isoformen bekannt (TGF-ß 1-3).

TGF-ß erfüllt eine Vielzahl an verschiedenen Funktionen im Organismus: Es reguliert die Proliferation, Differenzierung, Apoptose und Adhäsion von Zellen. Dabei ist der Einfluss von TGF-ß auf diese Abläufe stark kontextabhängig und wird insbesondere durch die Art und den Differenzierungsgrad der Zelle bestimmt. Überwiegend wirkt TGF-ß aber:

• antiproliferativ (Über p15 und p21 werden Cycline blockiert, die sonst das Retinoblastom-Protein (Rb) phosphorylieren. Rb bleibt auf diese Weise aktiv und kann durch die Blockierung von Transkriptionsfaktoren die Proliferation hemmen.)
• fördernd auf die Differenzierung der Zelle
• proapoptotisch
• adhäsiv (TGF-ß fördert die Synthese von Molekülen der Extrazellulärmatrix, insbesondere von Kollagen Typ 1.)
• immunsuppressiv
• antiangiogenetisch
• als negativer Regulator der Hämatopoese
• als wichtiger Faktor bei der Wundheilung

TGF-ß bindet an Rezeptor-Serin/Threoninkinasen, die daraufhin intrazelluläre SMAD-Proteine (SMAD2 und SMAD3) phosphorylieren. Diese können in phosphorylierter Form einen oligomeren Komplex mit SMAD4 bilden, in den Kern wandern und dort die Expression bestimmter Gene stimulieren oder hemmen – abhängig von weiteren Co-Aktivatoren oder -Repressoren.

SMAD6 und SMAD7 können die Interaktion von SMAD2 und 3 mit SMAD4 unterbinden und somit die Signalweiterleitung blockieren. Ihre Expression wird durch die TGF-ß-Rezeptoren stimuliert, so dass eine negative Rückkopplung besteht.

Da TGF-ß im Körper viele Funktionen erfüllt, ist es auch in eine Vielzahl von Pathomechanismen involviert. Wichtig ist hier insbesondere der stimulierende Effekt von TGF-ß auf die Kollagensynthese. So wird TGF-ß mit dem kardialen Remodeling und Herzversagen nach Myokardinfarkt, aber auch dem Umbau des Lungengewebes bei Atemwegserkrankungen in Verbindung gebracht.

Auch für die diabetische Nierenschädigung wird TGF-ß mit verantwortlich gemacht: Ein erhöhter Blutzucker stimuliert vermutlich die Sekretion von TGF-ß und somit indirekt die Kollagensynthese.

TGF-ß spielt ebenfalls bei Krebserkrankungen eine wichtige Rolle: Zunächst wirkt TGF-ß auf Grund seiner antiproliferativen, proapoptotischen und antiangionetischen Wirkung als Tumorsuppressor. Allerdings kann sich die Reaktion der Krebszellen auf TGF-ß im Laufe der Krebserkrankung ändern, sie reagieren dann nicht mehr mit Zellzyklusarrest und Apoptose, sondern TGF-ß fördert stattdessen die Progression der Krebserkrankung, indem es die Krebszellen durch seine immunsuppressive Wirkung vor dem Immunsystem schützt.