Transforming growth factor β
Synonyme: transformierender Wachstumsfaktor beta, TGF-beta
1. Definition
Der Transforming growth factor β, kurz TGF-β, ist ein Zytokin und gehört zur TGF-β-Superfamilie. TGF-β ist wichtig für die Embryogenese, reguliert aber auch im adulten Organismus viele grundlegende Zellfunktionen.
Von TGF-β sind 3 Isoformen bekannt (TGF-β 1-3).
2. Funktionen
TGF-β erfüllt eine Vielzahl an verschiedenen Funktionen im Organismus: Es reguliert die Proliferation, Differenzierung, Apoptose und Adhäsion von Zellen. Dabei ist der Einfluss von TGF-β auf diese Abläufe stark kontextabhängig und wird insbesondere durch die Art und den Differenzierungsgrad der Zelle bestimmt. Überwiegend wirkt TGF-β aber:
- antiproliferativ (Über p15 und p21 werden Cycline blockiert, die sonst das Retinoblastom-Protein (Rb) phosphorylieren. Rb bleibt auf diese Weise aktiv und kann durch die Blockierung von Transkriptionsfaktoren die Proliferation hemmen.)
- fördernd auf die Differenzierung der Zelle
- proapoptotisch
- adhäsiv (TGF-β fördert die Synthese von Molekülen der Extrazellulärmatrix, insbesondere von Kollagen Typ 1.)
- immunsuppressiv
- antiangiogenetisch
- als negativer Regulator der Hämatopoese
- als wichtiger Faktor bei der Wundheilung
3. Signalweg
TGF-β bindet an Rezeptor-Serin/Threoninkinasen, die daraufhin intrazelluläre SMAD-Proteine (SMAD2 und SMAD3) phosphorylieren. Diese können in phosphorylierter Form einen oligomeren Komplex mit SMAD4 bilden, in den Kern wandern und dort die Expression bestimmter Gene stimulieren oder hemmen – abhängig von weiteren Co-Aktivatoren oder -Repressoren.
SMAD6 und SMAD7 können die Interaktion von SMAD2 und 3 mit SMAD4 unterbinden und somit die Signalweiterleitung blockieren. Ihre Expression wird durch die TGF-β-Rezeptoren stimuliert, so dass eine negative Rückkopplung besteht.
4. Pathologie
Da TGF-β im Körper viele Funktionen erfüllt, ist es auch in eine Vielzahl von Pathomechanismen involviert. Wichtig ist hier insbesondere der stimulierende Effekt von TGF-β auf die Kollagensynthese. So wird TGF-β mit dem kardialen Remodeling und Herzversagen nach Myokardinfarkt, aber auch dem Umbau des Lungengewebes bei Atemwegserkrankungen in Verbindung gebracht.
Auch für die diabetische Nierenschädigung wird TGF-β mit verantwortlich gemacht: Ein erhöhter Blutzucker stimuliert vermutlich die Sekretion von TGF-β und somit indirekt die Kollagensynthese.
TGF-β spielt ebenfalls bei Krebserkrankungen eine wichtige Rolle: Zunächst wirkt TGF-β auf Grund seiner antiproliferativen, proapoptotischen und antiangiongenetischen Wirkung als Tumorsuppressor. Allerdings kann sich die Reaktion der Krebszellen auf TGF-β im Laufe der Krebserkrankung ändern, sie reagieren dann nicht mehr mit Zellzyklusarrest und Apoptose, sondern TGF-β fördert stattdessen die Progression der Krebserkrankung, indem es die Krebszellen durch seine immunsuppressive Wirkung vor dem Immunsystem schützt.