R-SMAD
Definition
R-SMADs, kurz für Receptor regulated SMADs, bilden eine Subfamilie der SMAD-Proteine, die unmittelbar durch aktivierte Serin/Threonin-Kinase-Rezeptoren der TGF-β-Superfamilie phosphoryliert werden. Sie dienen als zentrale intrazelluläre Effektorproteine, die eine extrazelluläre Aktivierung von TGF-β-, Activin- oder BMP-Rezeptoren in eine Modulation der Transkription von Zielproteinen übersetzen.
Biochemie
Struktur
R-SMADs bestehen aus zwei hochkonservierten strukturellen Einheiten: der N-terminalen MH1-Domäne als DNA-Bindestelle und der C-terminalen MH2-Domäne, die Proteininteraktionen vermittelt und das charakteristische Serin-X-Serin-Motiv (SXS-Motiv) als Ziel der Rezeptorphosphorylierung beinhaltet. Zwischen beiden Domänen liegt eine weniger konservierte Linkerregion, die Ziel von posttranslationalen Modifikationen ist (z.B. Phosphorylierung durch MAP-Kinasen oder GSK3β).
Regulation
Die Phosphorylierung des SXS-Motivs führt zur Konformationsänderung und ermöglicht die Bildung eines Oligomers mit dem Co-SMAD SMAD4. Dieser Komplex transloziert in den Zellkern, bindet an spezifische SMAD-Binding-Elements und rekrutiert weitere Transkriptionsfaktoren sowie epigenetische Modulatoren. In Abhängigkeit des zellulären Kontextes werden bestimmte Genexpressionsprofile induziert.
Funktion
Je nach Ligandenklasse übernehmen aktivierte R-SMADs unterschiedliche Funktionen: SMAD2 und SMAD3 transduzieren vorwiegend TGF-β- und Activin-Signale und regulieren proliferationshemmende, proapoptotische oder epithelial-mesenchymale Programme, während SMAD1, SMAD5 und SMAD8/9 die klassischen BMP-Signale für Musterbildung, osteogene Differenzierung und hämatopoetische Regulation vermitteln.
Literatur
- Heldin et al., TGF-β signalling from cell membrane to nucleus through SMAD proteins. Nature, 1997
- Shi und Massagué, Mechanisms of TGF-β Signaling from Cell Membrane to the Nucleus. Cell, 2003
- Shi et al., Crystal Structure of a Smad MH1 Domain Bound to DNA. Cell, 1998