Intermediärstoffwechsel

Der Intermediärstoffwechsel ist im Wesentlichen gleichbedeutend mit dem Primärstoffwechsel. Einige Quellen beschränken den Intermediärstoffwechsel auf die Umwandlung von Metaboliten mit geringer Molekülmasse (< 1000 g/mol).

Katabolismus ist der überwiegend oxidative Abbau großer Nährstoffmoleküle (Kohlenhydrate, Fette, Proteine) zu kleineren, einfacheren Molekülen. Dabei wird die in den Strukturen der großen organischen Moleküle gebundene Energie freigesetzt und zum Teil in Form der energiereichen Phosphatbindungen des Adenosintriphosphats (ATP) konserviert.

Der Katabolismus der Hauptnährstoffe verläuft in drei Stufen:

• Die großen Nährstoffmoleküle werden in ihre Bausteine zerlegt: Polysaccharide in Hexosen und Pentosen, Fette in Fettsäuren und Glycerin, Proteine in Aminosäuren. Dieser Schritt erfolgt überwiegend extrazellulär im Gastrointestinaltrakt sowie in Lysosomen.
• Die Bausteine werden über eine begrenzte Zahl von Wegen – unter anderem Glykolyse, β-Oxidation und Transaminierung – in wenige einfache Moleküle überführt, vor allem Pyruvat und Acetyl-CoA.
• Im Citratzyklus und der nachgeschalteten Atmungskette werden diese Produkte vollständig zu Kohlenstoffdioxid und Wasser oxidiert. Die dabei frei werdende Energie wird über die oxidative Phosphorylierung als ATP konserviert.

Als Anabolismus wird die enzymatische Synthese großmolekularer Zellbestandteile aus einfacheren Vorstufen bezeichnet. Da der Syntheseprozess Größe und Komplexität der Struktur erhöht und damit die Entropie senkt, erfordert er die Zufuhr von Energie, die überwiegend der Phosphatbindung des ATP entnommen wird.

Auch der Anabolismus lässt sich in drei Stufen gliedern, die den katabolen Stufen entgegenlaufen: Ausgangspunkt sind kleine Vorstufen des zentralen Stoffwechsels (u.a. Acetyl-CoA, Oxalacetat, α-Ketoglutarat), aus denen zunächst Bausteine wie Aminosäuren, Fettsäuren und Monosaccharide und daraus schließlich Makromoleküle gebildet werden.

Kataboler und anaboler Weg sind dabei nie die einfache Umkehrung voneinander. Sie unterscheiden sich in mindestens einem irreversiblen Schritt, werden von unterschiedlichen Schlüsselenzymen katalysiert und sind häufig räumlich getrennt – so läuft die β-Oxidation in der Mitochondrienmatrix ab, die Fettsäuresynthese dagegen im Zytosol.

Als amphibol (altgriech. ἀμφί - beides) werden Stoffwechselprozesse bezeichnet, die sowohl anabol als auch katabol sind. Klassisches Beispiel ist der Citratzyklus. Aus ihm werden unter anderem folgende Intermediate abgezweigt:

• Oxalacetat für die Gluconeogenese und die Synthese von Aspartat
• α-Ketoglutarat für die Synthese von Glutamat
• Succinyl-CoA für die Häm-Biosynthese

Werden Intermediate abgezogen, müssen sie durch anaplerotische Reaktionen ersetzt werden, etwa durch die Carboxylierung von Pyruvat zu Oxalacetat durch die Pyruvatcarboxylase.

Acetyl-CoA ist der zentrale Knotenpunkt des Intermediärstoffwechsels. In ihm treffen die Abbauwege von Kohlenhydraten, Fettsäuren und ketogenen Aminosäuren zusammen. Es kann im Citratzyklus zu Kohlenstoffdioxid und Wasser oxidiert oder anabolen Wegen zugeführt werden.

Da die innere Mitochondrienmembran für Acetyl-CoA nicht permeabel ist, erfolgt der Transport ins Zytosol über das Citrat-Shuttle: Acetyl-CoA wird durch die Citrat-Synthase mit Oxalacetat zu Citrat kondensiert, das über den im Antiport gegen Malat die Membran passiert. Im Zytosol spaltet die ATP-Citrat-Lyase das Citrat wieder in Acetyl-CoA und Oxalacetat. Das freigesetzte Acetyl-CoA steht dort der Fettsäuresynthese und der Cholesterinbiosynthese zur Verfügung.

Merke: Beim Menschen kann Acetyl-CoA nicht zur Glucosesynthese genutzt werden, da der Glyoxylatzyklus fehlt und die Reaktion der Pyruvatdehydrogenase irreversibel ist.

Die Flussrichtung im Intermediärstoffwechsel wird auf mehreren Ebenen gesteuert:

• Kompartimentierung gegenläufiger Wege
• getrennte Schlüsselenzyme, z.B. Phosphofructokinase in der Glykolyse gegenüber Fructose-1,6-bisphosphatase in der Gluconeogenese
• allosterische Regulation durch den Energiestatus der Zelle (ATP/ADP, NADH/NAD⁺, AMPK)
• hormonelle Steuerung durch Insulin, Glucagon, Adrenalin und Cortisol

Insulin verschiebt das Gleichgewicht in Richtung Anabolismus, während Glucagon, Adrenalin und Cortisol katabole Wege aktivieren.

Zahlreiche Erkrankungen lassen sich als Störung des Intermediärstoffwechsels beschreiben. Bei Diabetes mellitus führen Insulinmangel bzw. Insulinresistenz zu einer Verschiebung in Richtung Katabolismus mit gesteigerter Gluconeogenese, Lipolyse und Ketogenese bis hin zur Ketoazidose.

Angeborene Stoffwechselstörungen wie Phenylketonurie, Glykogenosen oder Harnstoffzyklusdefekte beruhen auf Enzymdefekten einzelner Schritte des Intermediärstoffwechsels. Ein Teil von ihnen wird im Neugeborenenscreening erfasst.

Weitere Beispiele sind die Umstellung auf den Hungerstoffwechsel mit Ketonkörperbildung als Ersatzsubstrat des Gehirns sowie der veränderte Tumorstoffwechsel mit gesteigerter aerober Glykolyse (Warburg-Effekt).

• Heinrich et al. (Hrsg.), Löffler/Petrides Biochemie und Pathobiochemie, 10. Aufl. Springer, 2022
• Rassow et al., Duale Reihe Biochemie, 5. Aufl, Thieme, 2022
• Nelson und Cox, Lehninger Principles of Biochemistry, 8th ed, Macmillan, 2021