Hyper-Interleukin-6
Synonym: Hyper-IL-6
Definition
Hyper-Interleukin-6, kurz hIL-6, ist ein gentechnisch hergestelltes Zytokin, das zu einer Regeneration von Nervenzellen führt.
Hintergrund
Rückenmarksverletzungen verursachen häufig schwere und dauerhafte Behinderungen (z.B. Paraplegie, Tetraplegie), da abgetrennte Axone nicht in der Lage sind zu regenerieren. Grund dafür ist ein Entwicklungsrückgang der neuroneneigenen Wachstumskapazität von Axonen, v.a. des Tractus corticospinalis.
Biochemie
Hyper-Interleukin-6 ist ein sogenanntes Designer-Zytokin, d.h. es kommt in dieser Form in der Natur nicht vor und wird gentechnologisch hergestellt. Das Fusionsprotein besteht aus 2 Komponenten, die durch einen flexiblen Peptidlinker kovalent verbunden sind:
- IL-6-Protein (IL-6)
- löslicher Interleukin-6-Rezeptor (sIL-6R)
Der Komplex aus Interleukin-6 und dem Interleukin-6-Rezeptor assoziiert mit dem membranständigen Rezeptorprotein Glykoprotein 130 (gp130), das eine intrazelluläre Signaltransduktion initiiert. Durch Bindung an den Rezeptor kommt zu einer Aktivierung des JAK/ STAT3-Signalweges.[1]
Da gp130 von fast allen Neuronen exprimiert wird, führt hIL-6 zu einer zytokinabhängigen Signalübertragung, welche die Regeneration von ZNS-Axonen stimuliert.
Im Gegensatz zu natürlichen Zytokinen kann hIL-6 direkt an die signaltransduzierende Rezeptoruntereinheit von gp130 binden, selbst wenn diese keinen Interleukin-6-Rezeptor exprimiert. Man bezeichnet diesen Prozess als Interleukin-6-Transsignaling.
Die Integration des Designer-Zytokins in den Körper erfolgt durch Injektion von (für die Gentherapie geeigneten) adenoassoziierten Viren (AAV) in ein gut zugängliches Gehirnareal.
Klinik
Hyper-Interleukin-6 führt zu einer Regeneration von Nervenzellen.
Im visuellen System induzierte die virusunterstützte Gentherapie mit hIL-6 im Tiermodell eine Regeneration des Sehnervs, selbst wenn sie nur einmal nach einer Verletzung angewendet wurde.[2]
Im Mausmodell konnte (2021) weiterhin gezeigt werden, dass nach Rückenmarksschädigung eine einmalige einseitige Injektion von AAV-hIL-6 in den sensomotorischen Kortex sowohl die Regeneration von Axonen des Tractus corticospinalis als auch von serotonergen Fasern des Raphespinaltrakts förderte. Das Verfahren führte dazu, dass zuvor gelähmte Tiere nach zwei bis drei Wochen wieder zu laufen begannen.[3][4]
Quellen
- ↑ Rakemann T, Niehof M, Kubicka S, Fischer M, Manns MP, Rose-John S, Trautwein C. The designer cytokine hyper-interleukin-6 is a potent activator of STAT3-dependent gene transcription in vivo and in vitro. J Biol Chem. 1999 Jan 15;274(3):1257-66. doi: 10.1074/jbc.274.3.1257. PMID: 9880494, abgerufen am 25.1.2021
- ↑ Leibinger, M. et al. Boosting central nervous system axon regeneration by circumventing limitations of natural cytokine signaling. Mol. Ther. 24, 1712–1725 (2016), abgerufen am 25.01.2021
- ↑ Leibinger, M., Zeitler, C., Gobrecht, P. et al. Transneuronal delivery of hyper-interleukin-6 enables functional recovery after severe spinal cord injury in mice Nat Commun 12, 391 (2021), abgerufen am 25.01.2021
- ↑ Designer-Zytokin lässt gelähmte Mäuse wieder gehen, abgerufen am 25.1.2021