Dihydroorotatdehydrogenase
Synonym: Dihydroorotat-Dehydrogenase
1. Definition
Die Dihydroorotatdehydrogenase, kurz DHODH, ist ein Enzym, das den vierten enzymatischen Schritt bei der Synthese der Pyrimidinnukleotide, nämlich die Oxidation von Dihydroorotat zu Orotat katalysiert. Die DHODH ist ein mitochondriales Enzym, das sich an der äußeren Oberfläche der inneren Mitochondrienmembran befindet.
2. Genetik
Die Dihydroorotatdehydrogenase wird vom DHODH-Gen auf Chromosom 16 an Genlokus 16q22 kodiert.
3. Biochemie
Humanes DHODH ist ein FMN-Flavoprotein, das folgende Reaktion katalysiert:
- Dihydroorotat + Ubichinon ⇌ Orotat + Ubichinol
Die Elektronen, welche bei dieser Reaktion vom FMN auf Ubichinon übertragen werden, werden direkt vom Komplex III der Atmungskette übernommen und tragen somit zur oxidativen Phosphorylierung bei. DHODH ist das einzige Enzym bei der Synthese der Pyrimidinnukleotide, das sich in den Mitochondrien statt im Zytosol befindet.
4. Funktion
Als ein mit der Elektronentransportkette assoziiertes Enzym verknüpft DHODH die mitochondriale Energieproduktion, die Zellproliferation, die ROS-Produktion (Sauerstoffradikalenproduktion) und die Apoptose in bestimmten Zelltypen. Die Erschöpfung von DHODH erhöht die ROS-Produktion, verringert das Membranpotential und die verzögert das Zellwachstum.
Aufgrund ihrer Rolle bei der DNA-Synthese kann die Hemmung von DHODH auch ein Mittel zur Regulierung der Transkriptionsverlängerung bieten.
5. Klinik
Inhibitoren der DHODH (z.B. Teriflunomid und Leflunomid) werden als Immunmodulatoren zur Therapie bestimmter Autoimmunkrankheiten eingesetzt.