Darizmetinib

MKK4 ist eine dualspezifische Proteinkinase und Bestandteil des Stress-activated protein kinase/MAPK-Signalwegs. Gemeinsam mit MKK7 reguliert sie unter anderem die Aktivierung von c-Jun N-terminal kinases (JNK).

Bei regenerierenden Hepatozyten führt die selektive Hemmung von MKK4 zu einer Umleitung des intrazellulären Stress-Signalwegs. Dabei kommt es zu einer verstärkten Signalübertragung über MKK7 und JNK1 mit nachfolgender Aktivierung proliferationsfördernder Transkriptionsfaktoren wie ATF2 und ELK1. Hierdurch werden proregenerative Genprogramme aktiviert und die Proliferation der Hepatozyten gefördert.

Die Wirkung unterscheidet sich damit von einer unspezifischen Stimulation der Zellproliferation. In präklinischen Untersuchungen zeigte die MKK4-Hemmung insbesondere bei geschädigter oder regenerierender Leber einen Effekt, während in gesundem Lebergewebe keine unkontrollierte Hepatozytenproliferation beobachtet wurde.

Darizmetinib wurde ausgehend von der bekannten Off-target-Hemmung von MKK4 durch den BRAF-Inhibitor Vemurafenib entwickelt. Durch strukturelle Modifikationen wurde die Affinität zu MKK4 erhöht und gleichzeitig die Wirkung auf BRAF sowie andere Kinasen reduziert.

In Mausmodellen führte die pharmakologische MKK4-Hemmung nach partieller Hepatektomie zu einer gesteigerten Hepatozytenproliferation und Leberregeneration. Darüber hinaus wurden in Modellen chronischer Lebererkrankungen antifibrotische und antisteatotische Effekte beschrieben. Auch in Großtiermodellen zeigte Darizmetinib regenerative Effekte. Bei Schweinen mit ausgedehnter Leberresektion wurde eine gesteigerte Regeneration des verbleibenden Lebergewebes beobachtet. In einem Modell mit Resektion von 85 % des Lebervolumens reduzierte die Behandlung das Auftreten eines posthepatektischen Leberversagens und erhöhte das Überleben.^[1]

Langzeituntersuchungen zur MKK4-Hemmung ergaben präklinisch keine Hinweise auf eine gesteigerte hepatische Tumorentstehung. Aufgrund der proliferationsfördernden Wirkung stellt die mögliche Beeinflussung der Tumorbiologie dennoch einen besonders relevanten Aspekt der weiteren klinischen Sicherheitsprüfung dar.

In einer First-in-Human-Phase-I-Studie wurde HRX215 an 48 gesunden Probanden untersucht. Dabei zeigte der Wirkstoff eine gute Verträglichkeit und ein günstiges pharmakokinetisches Profil.^[2] Am 26. August 2026 hat die US-amerikanische FDA Darizmetinib eine Orphan-Drug-Designation zur Prävention des Posthepatektomie-Leberversagens erteilt. Eine Arzneimittelzulassung ist damit nicht verbunden.^[3][4]

Seit 2025 wird Darizmetinib in einer Phase-1b/2a-Studie bei Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen untersucht, die sich einer ausgedehnten Leberresektion unterziehen.^[5] Die Kohorte soll bis zum vierten Quartal 2026 auf zehn Patienten erweitert werden.^[6]

Potenzielle zukünftige Anwendungsgebiete umfassen neben der Prävention des Posthepatektomie-Leberversagens auch eine Anwendung nach Lebertransplantation mit kleinen Transplantaten.