Methicillin

Methicillin wurde 1959 durch das britische Pharmaunternehmen Beecham entwickelt. Nach anfänglicher Euphorie zeigten sich jedoch auch für dieses Antibiotikum schon bald nach seiner Zulassung erste Resistenzen. Nachdem neuere penicillinasefeste Penicilline wie Oxacillin und Flucloxacillin entwickelt wurden, die auch per os applizierbar waren und ein günstigeres Nebenwirkungsprofil aufwiesen, verlor Methicillin seine klinische Bedeutung und wurde in der Folge vom Markt genommen.

In einer klinischen Studie, die Anfang der 1960er Jahre - unmittelbar nach Einführung von Methicillin - durchgeführt wurde, findet sich folgendes Zitat:

• [Methicillin] may be regarded as unlikely to produce resistant strains of staphylococcus aureus and therefore will continue as a permanent weapon against a foe that demands respect.^[1]

Es ist bezeichnend für die damalige Naivität bezüglich bakterieller Resistenzentwicklung, dass hier vom Autor ausgerechnet Methicillin als "Wunderwaffe" gegen Staphylococcus aureus gepriesen wird, während die Substanz heute bei Klinikern hauptsächlich mit MRSA assoziert ist, einem der häufigsten nosokomialen Problemkeime unserer Zeit.

Wie alle β-Laktam-Antibiotika wirkt Methicillin bakterizid auf proliferierende Bakterien, indem es als falsches Substrat die Transpeptidase blockiert und dadurch den Zellwandaufbau beeinträchtigt.

Ursprünglich bestand seine Besonderheit darin, dass es das erste Penicillin war, welches nicht durch penicillinasebildende Bakterien, insbesondere Staphylococcus aureus inaktiviert werden konnte. Diese Eigenschaft penicillinasestabiler β-Laktame ist bedingt durch eine zusätzliche Seitenkette, die den β-Laktam-Ring räumlich abschirmt und somit eine Hydrolyse durch Penicillinasen verhindert.

Die Methicillin-Resistenz von Staphylococcus aureus beruht auf dem Erwerb des mecA-Gens, das für ein verändertes Penicillin-bindendes Protein (PBP2a) kodiert. Es weist eine deutlich verminderte Affinität zu β-Laktam-Antibiotika auf, sodass die Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese trotz Anwesenheit des Antibiotikums ausbleibt.

Die Pharmakokinetik von Methicillin ist durch eine fehlende Säurestabilität gekennzeichnet, weshalb es ausschließlich parenteral appliziert werden kann. Nach intravenöser Gabe verteilt sich der Wirkstoff rasch im Extrazellulärraum und erreicht therapeutische Konzentrationen in verschiedenen Geweben.

Methicillin weist eine relativ kurze Plasmahalbwertszeit von etwa 30–60 Minuten auf und wird überwiegend renal über die Niere ausgeschieden, vor allem durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion. Die Plasmaproteinbindung ist moderat.

Aufgrund der schnellen Elimination sind wiederholte Gaben erforderlich, um konstante therapeutische Spiegel aufrechtzuerhalten.

Eine unerwünschte Nebenwirkung, die im Vergleich mit anderen Penicillinderivaten häufiger vorkommt, ist die interstitielle Nephritis.

Anstatt Methicillin werden bei Staphylokokkeninfektionen heute (2026) folgende Wirkstoffe angewendet:

• Flucloxacillin
• Oxacillin
• Dicloxacillin