Tumorheterogenität
Synonyme: Tumorheterogenese, Tumorvariabilität
Englisch: tumor heterogeneity
Definition
Die Tumorheterogenität beschreibt die biologische Vielfalt von Tumoren auf zellulärer und molekularer Ebene. Sie umfasst Unterschiede innerhalb eines einzelnen Tumors (intratumorale Heterogenität) ebenso wie zwischen Tumoren gleicher Entität bei verschiedenen Patienten (intertumorale Heterogenität). Diese Variabilität manifestiert sich genetisch, epigenetisch, transkriptionell, proteomisch, metabolisch und in der Interaktion mit dem Tumormikromilieu.
Hintergrund
Maligne Tumoren bestehen aus dynamischen, heterogenen Zellpopulationen. Die klonale Evolution, begünstigt durch genetische Instabilität und selektiven Druck, führt zur Entstehung verschiedener Subklone. Fortschritte in Einzelzellsequenzierung und Bildgebung haben die Tumorheterogenität als zentrales Merkmal der Tumorbiologie etabliert. Sie beeinflusst entscheidend den Krankheitsverlauf, die Metastasierung und den Therapieerfolg.
Formen
Intratumorale Heterogenität
Die intratumorale Heterogenität beschreibt Unterschiede zwischen Zellpopulationen innerhalb eines Tumors. Diese können räumlich (z. B. in verschiedenen Tumorregionen), zeitlich (während der Progression) oder funktionell (z. B. Therapieresistenz, Proliferationsrate) ausgeprägt sein. Auch Unterschiede im Stoffwechsel oder in der Immunantwort können auftreten..
Intertumorale Heterogenität
Die intertumorale Heterogenität bezieht sich auf Unterschiede zwischen Tumoren gleicher histopathologischer Entität bei verschiedenen Patienten. Variabilitäten können sich im Mutationsprofil, Differenzierungsgrad, Immunphänotyp oder Therapieansprechen zeigen.
Pathophysiologie
Die Entstehung der Tumorheterogenität beruht auf mehreren ineinandergreifenden Mechanismen. Eine zentrale Rolle spielt die klonale Evolution, bei der fortlaufende genetische Veränderungen in Kombination mit selektivem Druck zur Selektion konkurrenzfähiger Zellklone führen. Epigenetische Veränderungen modulieren zusätzlich die Genexpression, ohne die DNA-Sequenz zu verändern. Darüber hinaus trägt das Tumormikromilieu mit Stromazellen, Immunzellen, Gefäßstrukturen und extrazellulärer Matrix wesentlich zur phänotypischen und funktionellen Heterogenität des Tumors bei.
Diagnostik
Konventionelle Biopsien erfassen oft nur einen Teilaspekt der Heterogenität. Neuere Verfahren sind u.a.:
- Multiregionale Biopsien
- Liquid Biopsy (zirkulierende Tumor-DNA, zellfreie RNA)
- Single-Cell-Sequenzierung
- Spatial Transcriptomics und Proteomics
- Radiomics und KI-basierte Bildanalyse zur Erfassung funktioneller und räumlicher Unterschiede
Therapie
Die Berücksichtigung von Tumorheterogenität ist für personalisierte Therapien essenziell:
- Kombinations- und Sequenztherapien adressieren multiple Subklone.
- Adaptive Therapieansätze reduzieren selektiven Druck und verzögern die Resistenzentwicklung.
- Molekulare Tumorboards (MTB) nutzen umfassende Profilanalysen zur Therapieentscheidung.
- Immuntherapien werden durch Heterogenität des Immunphänotyps beeinflusst
Die Tumorheterogenität stellt eine Herausforderung für zielgerichtete Therapien dar, da therapeutische Zielstrukturen oft nur in Teilpopulationen exprimiert sind. Innovative diagnostische Verfahren und longitudinale Verlaufsanalysen ermöglichen eine bessere Adressierung dieser Vielfalt.
Literatur
- Marusyk und Polyak, Tumor heterogeneity: causes and consequences, Biochim Biophys Acta, 2010
- McGranahan und Swanton, Clonal Heterogeneity and Tumor Evolution: Past, Present, and the Future, Cell, 2017
- Dagogo-Jack und Shaw, Tumour heterogeneity and resistance to cancer therapies, Nat Rev Clin Oncol, 2018