Tumormutationslast

Tumorzellen weisen Antigene auf, die es dem Immunsystem prinzipiell ermöglichen, die Zellen als "fremd" zu erkennen und anzugreifen. Jedoch besitzen Krebszellen häufig Mechanismen, mit denen sie der körpereigenen Immunabwehr entgehen. In der Krebstherapie werden nun zunehmend Checkpoint-Inhibitoren (z.B. PD-1- und PD-L1-Inhibitoren) eingesetzt, die diese tumorassoziierte Blockade des Immunsystems aufheben und das Immunsystem stimulieren. Die Indikation zur Immuntherapie beruht derzeit meist auf der immunhistochemischen Bestimmung der PD-L1-Expression auf der Oberfläche der Tumorzellen. Jedoch können auch PD-L1-negative Patienten von einer Therapie profitieren, insbesondere Patienten mit Tumoren, die eine erhöhte TML aufweisen.

Eine hohe Tumormutationslast (z.B. bei NSCLC und malignem Melanom) ist verbunden mit einer höheren Wahrscheinlichkeit, dass tumorassoziierte Neoantigene gebildet werden, die vom Immunsystem erkannt werden. Karzinome mit einer verstärkten Infiltration durch Immunzellen sprechen besser auf Checkpoint-Inhibitoren an. Daher stellt die Bestimmung der TML mittels vollständiger Exomsequenzierung (WES) oder Genpaneldiagnostik einen Ansatz dar, um Patienten zu identifizieren, die besonders von der Immuntherapie profitieren.

Anhand der Tumormutationslast können verschiedene molekulare Tumorphänotypen unterschieden werden:

• Normomutierter Phänotyp: niedrige Tumormutationslast (< 10 Mut/Mb)
• Hypermutierter Phänotyp: erhöhte Tumormutationslast (ca. 10–100 Mut/Mb), häufig assoziiert mit Defekten der Mismatch-Reparatur (MMR) und Mikrosatelliteninstabilität (MSI)
• Ultramutierter Phänotyp: sehr hohe Tumormutationslast (> 100 Mut/Mb), meist verursacht durch pathogene Mutationen der Exonukleasedomäne von POLE oder POLD1 und typischerweise mikrosatellitenstabil

• Zylka-Menhorn V. Tumormutationslast als Biomarker: Je mehr, umso besser, Dtsch Arztebl 2019; 116(35-36):20, abgerufen am 23.09.2020